Et åbent etiket, multicenter fase 2-studie af Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib som vedligeholdelsesterapi på kinesisk

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde ≥18 år på screeningstidspunktet.
2. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
3. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.

4. Histologisk eller cytologisk dokumenteret omfattende sygdom (American Joint Committee on Cancer Stage (7. udgave) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), eller T3-4 på grund af multiple lungeknuder, der er for omfattende eller har tumor/ nodalvolumen, der er for stor til at blive omfattet af en tolerabel strålingsplan.

   Hjernemetastaser; skal være asymptomatisk eller behandlet og stabil af steroider og antikonvulsiva i mindst 1 måned før undersøgelsesbehandlingen. Patienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør have en CT/MRI af hjernen inden studiestart.

5. Tilvejebringelse af en arkiveret tumorvævsblok (eller mindst 15 nyligt skåret ufarvede objektglas), hvor sådanne prøver findes.
6. Patienter skal anses for egnede til at modtage et platinbaseret kemoterapiregime som 1. linjes behandling for ED-SCLC. Kemoterapi skal indeholde enten cisplatin eller carboplatin i kombination med etoposid.
7. Forventet levetid ≥16 uger på dag 1.
8. Verdenssundhedsorganisationen (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2 ved tilmelding. PS2-patienter har tilladelse til at modtage førstelinjebehandling, og PS-score bør revurderes efter førstelinjebehandling. Derefter vil patienter, der vurderes som PS2 ved afslutning af kemoterapi+durvalumab, blive udelukket.
9. Kropsvægt >30 kg.
10. Mindst 1 læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) ), og som er egnet til nøjagtige gentagne målinger i henhold til RECIST 1.1-retningslinjerne.
11. Ingen tidligere eksponering for immunmedieret terapi, herunder, men ikke begrænset til, andre PARP-hæmmere, anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-programmeret celledødsligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer, undtagen terapeutiske kræftvacciner.

12. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som måles inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor:

    Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage. Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L (brug af granulocytkolonistimulerende faktor er ikke tilladt ved screening).

    Blodpladeantal ≥100 × 109/L. Serumbilirubin ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN). Dette vil ikke gælde for patienter med bekræftet Gilberts syndrom, som vil få lov i samråd med deres læger.

    Hos patienter uden levermetastase: ALAT og ASAT ≤2,5 × ULN. Hos patienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN.

    Målt eller beregnet kreatininclearance: >60 ml/min for patienter på cisplatin og >51 ml/min for patienter på carboplatin, som bestemt af Cockcroft-Gault (ved hjælp af faktisk kropsvægt) eller baseret på en 24 timers urintest:

    Mænd:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vægt (kg) × (140 - Alder)] / [72 × Serum-kreatinin (mg/dL)]

    Kvinder:

    Kreatinin CL (mL/min) = {[Vægt (kg) × (140 - Alder)] / [72 × Serum-kreatinin (mg/dL)]}*0,85

13. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, havde kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

14. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere IP-opgave i nærværende undersøgelse.
2. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
3. Deltagelse i et andet klinisk studie med en IP i løbet af de sidste 4 uger.
4. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
5. Medicinsk kontraindikation til etoposid platin (carboplatin eller cisplatin) baseret kemoterapi.
6. Enhver historie med strålebehandling til brystet før systemisk terapi eller planlagt konsolidering af bryststrålebehandling. Strålebehandling uden for brystet til palliativ behandling (dvs. knoglemetastaser) er tilladt, men skal afsluttes før første dosis af undersøgelsesmedicinen.
7. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
8. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
9. Historie om allogen organtransplantation.
10. Har et paraneoplastisk syndrom (PNS) af autoimmun natur, der kræver systemisk behandling (systemiske steroider eller immunsuppressive midler) eller har en klinisk symptomatologi, der tyder på forværring af PNS.

11. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis med undtagelse af diverticulosis, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, arthritis, Graves' sygdom , hypofysitis og uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    Patienter med vitiligo eller alopeci Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) og stabile på hormonudskiftning Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter konsultation med investigator. med cøliaki kontrolleret af kosten alene

12. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, interstitiel lungesygdom, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/ begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
13. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
14. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
15. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
16. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen [HbsAg] resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HbsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller olaparib. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).

    Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.

    Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning). Præmedicinering med steroider til kemoterapi er acceptabel.

18. Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + olaparib kombinationsbehandling.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for durvalumab, olaparib, etoposid, carboplatin, cisplatin eller ethvert af deres hjælpestoffer
21. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller olaparib uanset tildeling af behandlingsarm.
22. *Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥5 år, undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1.

23. *Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med kongenitale langt QT syndrom.

24) *Persisterende toksiciteter (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.

25) *Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.

26) *Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.

27) *Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med Olaprrib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.

28) *Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).

29) *Ammende kvinder. 30) Patienter med kendt overfølsomhed over for kombinations-/sammenligningsmidlet. 31) Som det vurderes af investigator, ethvert bevis herfor efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget.