Une étude ouverte et multicentrique de phase 2 sur le durvalumab (MEDI4736) + olaparib comme traitement d'entretien en chinois

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥ 18 ans au moment du dépistage.
2. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
3. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

4. Maladie étendue histologiquement ou cytologiquement documentée (American Joint Committee on Cancer Stage (7e édition) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), ou T3-4 due à de multiples nodules pulmonaires trop étendus ou présentant une tumeur/ volume nodal trop important pour être englobé dans un plan de rayonnement tolérable.

   métastases cérébrales ; doit être asymptomatique ou traité et stable sans stéroïdes et anticonvulsivants pendant au moins 1 mois avant le traitement de l'étude. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une tomodensitométrie/IRM du cerveau avant l'entrée dans l'étude.

5. Fourniture d'un bloc de tissu tumoral archivé (ou d'au moins 15 lames non colorées nouvellement coupées) lorsque de tels échantillons existent.
6. Les patients doivent être considérés comme aptes à recevoir un schéma de chimiothérapie à base de platine comme traitement de 1ère ligne pour le ED-SCLC. La chimiothérapie doit contenir soit du cisplatine, soit du carboplatine en association avec de l'étoposide.
7. Espérance de vie ≥ 16 semaines au jour 1.
8. Organisation mondiale de la santé (OMS) / Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0 à 2 au moment de l'inscription. Les patients PS2 sont autorisés à recevoir un traitement de première intention et le score PS doit être réévalué après le traitement de première intention. Ensuite, les patients évalués comme PS2 à la fin de la chimiothérapie + durvalumab seront exclus.
9. Poids corporel > 30 kg.
10. Au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM ) et qui convient à des mesures répétées précises conformément aux directives RECIST 1.1.
11. Aucune exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anticorps anti-PARP, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-programmed cell death ligand 2 (anti-PD-L2), à l'exclusion des anticorps thérapeutiques vaccins anticancéreux.

12. Fonction adéquate des organes et de la moelle qui est mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

    Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L (l'utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée lors du dépistage).

    Numération plaquettaire ≥100 × 109/L. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leurs médecins.

    Chez les patients sans métastases hépatiques : ALT et AST ≤ 2,5 × LSN. Chez les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN.

    Clairance de la créatinine mesurée ou calculée : > 60 mL/min pour les patients sous cisplatine et > 51 mL/min pour les patients sous carboplatine, comme déterminé par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures :

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min) = [Poids (kg) × (140 - Âge)] / [72 × Créatinine sérique (mg/dL)]

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min) = {[Poids (kg) × (140 - Âge)] / [72 × Créatinine sérique (mg/dL)]}*0,85

13. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

    Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

14. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace

Critère d'exclusion:

1. Attribution IP précédente dans la présente étude.
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
3. Participation à une autre étude clinique avec un IP au cours des 4 dernières semaines.
4. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
5. Contre-indication médicale à la chimiothérapie à base d'étoposide platine (carboplatine ou cisplatine).
6. Tout antécédent de radiothérapie thoracique avant un traitement systémique ou une radiothérapie thoracique de consolidation planifiée. La radiothérapie à l'extérieur de la poitrine pour les soins palliatifs (c'est-à-dire les métastases osseuses) est autorisée mais doit être terminée avant la première dose du médicament à l'étude.
7. Toute chimiothérapie, IP, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (p. ex., hormonothérapie substitutive) est acceptable.
8. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
9. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
10. A un syndrome paranéoplasique (SNP) de nature auto-immune, nécessitant un traitement systémique (stéroïdes systémiques ou agents immunosuppresseurs) ou présente une symptomatologie clinique suggérant une aggravation du SNP.

11. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite à l'exception de la diverticulose, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde) , hypophysite et uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) et stables sous traitement hormonal substitutif Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation de l'investigateur Patients avec la maladie cœliaque contrôlée par l'alimentation seule

12. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, maladie pulmonaire interstitielle, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
13. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie Traité de manière adéquate carcinome in situ sans signe de maladie
14. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
15. Antécédents d'immunodéficience primaire active.
16. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB [HbsAg]), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HbsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou d'olaparib. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire).

    Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.

    Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie). La prémédication avec des stéroïdes pour la chimiothérapie est acceptable.

18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
19. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + olaparib.
20. Allergie ou hypersensibilité connue au durvalumab, à l'olaparib, à l'étoposide, au carboplatine, au cisplatine ou à l'un de leurs excipients
21. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique précédente sur le durvalumab et/ou l'olaparib, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
22. *Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans, sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), stade 1, carcinome de l'endomètre de grade 1.

23. * ECG au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou des patients atteints d'une maladie congénitale syndrome du QT long.

24) *Toxicités persistantes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.

25) *Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évoquant un SMD/LAM.

26) *Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.

27) *L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer Olaprrib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.

28) * Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT).

29) *Femmes qui allaitent. 30) Patients présentant une hypersensibilité connue à l'association/comparateur. 31) Selon le jugement de l'investigateur, toute preuve dont, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'essai.