Otevřená, multicentrická studie fáze 2 Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib jako udržovací terapie v čínštině

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ≥18 let v době screeningu.
2. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
3. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.

4. Histologicky nebo cytologicky dokumentované rozsáhlé onemocnění (American Joint Committee on Cancer Stage (7. vydání) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), nebo T3-4 v důsledku mnohočetných plicních uzlů, které jsou příliš rozsáhlé nebo mají nádor/ objem uzlu, který je příliš velký na to, aby byl zahrnut do přijatelného radiačního plánu.

   Mozkové metastázy; musí být asymptomatické nebo léčené a stabilní bez steroidů a antikonvulziv alespoň 1 měsíc před studijní léčbou. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit CT/MRI mozku.

5. Poskytnutí archivovaného bloku nádorové tkáně (nebo alespoň 15 nově nařezaných nebarvených sklíček), pokud takové vzorky existují.
6. Pacienti musí být považováni za vhodné, aby dostávali chemoterapeutický režim na bázi platiny jako léčbu 1. linie pro ED-SCLC. Chemoterapie musí obsahovat buď cisplatinu, nebo karboplatinu v kombinaci s etoposidem.
7. Očekávaná délka života ≥16 týdnů v den 1.
8. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO)/Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0 až 2 při zápisu. Pacienti s PS2 mohou dostávat léčbu první linie a skóre PS by mělo být přehodnoceno po léčbě první linie. Poté budou vyloučeni pacienti, kteří jsou po ukončení chemoterapie + durvalumabu hodnoceni jako PS2.
9. Tělesná hmotnost >30 kg.
10. Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) ) a je vhodný pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1.
11. Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii včetně, ale bez omezení na, jiného inhibitoru PARP, anti-PD-1, anti-PD-L1 a protilátek proti ligandu 2 programované buněčné smrti (anti-PD-L2), s výjimkou terapeutických protirakovinné vakcíny.

12. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, která se měří do 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

    Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl bez krevní transfuze v posledních 28 dnech Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l (použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů není při screeningu povoleno).

    Počet krevních destiček ≥100 × 109/l. Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). To se nebude týkat pacientů s potvrzeným Gilbertovým syndromem, kterým bude povoleno po konzultaci se svými lékaři.

    U pacientů bez jaterních metastáz: ALT a AST ≤ 2,5 × ULN. U pacientů s metastázami v játrech jsou ALT a AST ≤ 5 × ULN.

    Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu: >60 ml/min u pacientů na cisplatině a >51 ml/min u pacientů na karboplatině, jak bylo stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti) nebo na základě 24hodinového testu moči:

    Muži:

    CL kreatininu (ml/min) = [hmotnost (kg) × (140 – věk)] / [72 × sérový kreatinin (mg/dl)]

    Ženy:

    CL kreatininu (ml/min) = {[hmotnost (kg) × (140 – věk)] / [72 × sérový kreatinin (mg/dl)]}*0,85

13. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).

    Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

14. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky mužských pacientů by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí přidělení IP v této studii.
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během následného období intervenční studie.
3. Účast v další klinické studii s IP během posledních 4 týdnů.
4. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
5. Lékařská kontraindikace chemoterapie na bázi etoposidu platiny (karboplatiny nebo cisplatiny).
6. Jakákoli anamnéza radioterapie hrudníku před systémovou terapií nebo plánovanou konsolidační radiační terapií hrudníku. Radiační terapie mimo hrudník pro paliativní péči (tj. kostní metastázy) je povolena, ale musí být dokončena před první dávkou studovaného léku.
7. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
8. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
9. Historie alogenní transplantace orgánů.
10. Má paraneoplastický syndrom (PNS) autoimunitní povahy vyžadující systémovou léčbu (systémové steroidy nebo imunosupresiva) nebo má klinickou symptomatologii naznačující zhoršení PNS.

11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida s výjimkou divertikulózy, systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida hypofyzitida a uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    Pacienti s vitiligem nebo alopecií Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) a stabilní na hormonální substituci Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se zkoušejícím Pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou

12. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
13. Anamnéza jiné primární malignity kromě Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek nemoci Adekvátně léčená karcinom in situ bez známek onemocnění
14. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
16. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HbsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HbsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo olaparibu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).

    Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.

    Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření). Premedikace steroidy pro chemoterapii je přijatelná.

18. Příjem živé, atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od Screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + olaparib.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na durvalumab, olaparib, etoposid, karboplatinu, cisplatinu nebo kteroukoli z jejich pomocných látek
21. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem a/nebo olaparibem bez ohledu na zařazení do léčebného ramene.
22. *Jiná malignita, pokud není kurativní léčba bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.

23. *Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozenými poruchami syndrom dlouhého QT intervalu.

24) *Trvalé toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.

25) *Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.

26) *Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.

27) *Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby přípravkem Olaprrib je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné přípravky.

28) *Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).

29) *Kojící ženy. 30) Pacienti se známou přecitlivělostí na kombinační/srovnávací látku. 31) Podle posouzení zkoušejícího jakýkoli důkaz, o kterém se podle názoru zkoušejícího domnívá, že je pro pacienta nežádoucí účastnit se hodnocení.