En åpen etikett, multisenter fase 2-studie av Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib som vedlikeholdsterapi på kinesisk

Inklusjonskriterier:

1. Mann eller kvinne ≥18 år på tidspunktet for screening.
2. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
3. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.

4. Histologisk eller cytologisk dokumentert omfattende sykdom (American Joint Committee on Cancer Stage (7. utgave) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), eller T3-4 på grunn av flere lungeknuter som er for omfattende eller har tumor/ nodalvolum som er for stort til å inkluderes i en tolerabel strålingsplan.

   Hjernemetastaser; må være asymptomatisk eller behandlet og stabil av steroider og antikonvulsiva i minst 1 måned før studiebehandling. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en CT/MRI av hjernen før studiestart.

5. Tilveiebringelse av en arkivert tumorvevsblokk (eller minst 15 nylig kuttet ufargede objektglass) der slike prøver finnes.
6. Pasienter må anses egnet til å motta et platinabasert kjemoterapiregime som førstelinjebehandling for ED-SCLC. Kjemoterapi må inneholde enten cisplatin eller karboplatin i kombinasjon med etoposid.
7. Forventet levealder ≥16 uker på dag 1.
8. Verdens helseorganisasjon (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2 ved innmelding. PS2-pasienter har tillatelse til å motta førstelinjebehandling, og PS-score bør vurderes på nytt etter førstelinjebehandling. Da vil pasienter som vurderes til PS2 ved fullført kjemoterapi+durvalumab bli ekskludert.
9. Kroppsvekt >30 kg.
10. Minst 1 lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha en kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI). ) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger i henhold til RECIST 1.1 retningslinjer.
11. Ingen tidligere eksponering for immunmediert terapi inkludert, men ikke begrenset til, andre PARP-hemmere, anti-PD-1, anti-PD-L1 og anti-programmert celledødsligand 2 (anti-PD-L2) antistoffer, unntatt terapeutiske vaksiner mot kreft.

12. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som måles innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert nedenfor:

    Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L (bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor er ikke tillatt ved screening).

    Blodplateantall ≥100 × 109/L. Serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom, som vil få lov i samråd med sine leger.

    Hos pasienter uten levermetastase: ALAT og ASAT ≤2,5 × ULN. Hos pasienter med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5 × ULN.

    Målt eller beregnet kreatininclearance: >60 ml/min for pasienter på cisplatin og >51 ml/min for pasienter på karboplatin, bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt) eller basert på en 24-timers urintest:

    Menn:

    Kreatinin CL (mL/min) = [Vekt (kg) × (140 - Alder)] / [72 × Serumkreatinin (mg/dL)]

    Kvinner:

    Kreatinin CL (mL/min) = {[Vekt (kg) × (140 - Alder)] / [72 × Serumkreatinin (mg/dL)]}*0,85

13. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for mer enn 1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

14. Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv prevensjonsform

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere IP-oppgave i denne studien.
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden til en intervensjonsstudie.
3. Deltakelse i en annen klinisk studie med IP i løpet av de siste 4 ukene.
4. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
5. Medisinsk kontraindikasjon mot etoposid platina (karboplatin eller cisplatin) basert kjemoterapi.
6. Enhver historie med strålebehandling til brystet før systemisk terapi eller planlagt konsolidering av bryststrålebehandling. Strålebehandling utenfor brystet for palliativ behandling (dvs. benmetastase) er tillatt, men må fullføres før første dose av studiemedisinen.
7. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
8. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
9. Historie om allogen organtransplantasjon.
10. Har et paraneoplastisk syndrom (PNS) av autoimmun natur, som krever systemisk behandling (systemiske steroider eller immunsuppressive midler) eller har en klinisk symptomatologi som tyder på forverring av PNS.

11. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt med unntak av divertikulose, systemisk lupus erythematosus, sarkoidosesyndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​arthritis, Graves' sykdom , hypofysitt og uveitt, etc]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    Pasienter med vitiligo eller alopecia Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) og stabile på hormonerstatning Enhver kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk terapi Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med utrederen. med cøliaki kontrollert av diett alene

12. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, interstitiell lungesykdom, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
13. Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥5 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for tilbakefall Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
14. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
15. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.
16. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen [HbsAg] resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HbsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller olaparib. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon).

    Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.

    Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning). Premedisinering med steroider for kjemoterapi er akseptabelt.

18. Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
19. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + olaparib kombinasjonsbehandling.
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor durvalumab, olaparib, etoposid, karboplatin, cisplatin eller noen av deres hjelpestoffer
21. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller olaparib uavhengig av behandlingsarmtildeling.
22. *Annen malignitet med mindre den er behandlet kurativt uten tegn på sykdom i ≥5 år, bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarsinom grad 1.

23. *Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, vurdert av utrederen (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse >500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.), eller pasienter med kongenitale langt QT-syndrom.

24) *Vedvarende toksisitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.

25) *Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.

26) *Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.

27) *Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av Olaprrib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.

28) *Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT).

29) *Ammende kvinner. 30) Pasienter med kjent overfølsomhet overfor kombinasjonen/sammenligningsmidlet. 31) Etter etterforskerens vurdering, er bevis som etter utforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i rettssaken.