Een open-label, multicenter fase 2-onderzoek van Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib als onderhoudstherapie in het Chinees

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw ≥18 jaar op het moment van screening.
2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
3. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

4. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde uitgebreide ziekte (American Joint Committee on Cancer Stage (7e editie) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), of T3-4 als gevolg van meerdere longknobbeltjes die te uitgebreid zijn of een tumor/ nodaal volume dat te groot is om in een aanvaardbaar bestralingsplan te worden opgenomen.

   Hersenmetastasen; moet asymptomatisch of behandeld zijn en stabiel zijn van steroïden en anticonvulsiva gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de studiebehandeling. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een CT/MRI van de hersenen hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen.

5. Levering van een gearchiveerd tumorweefselblok (of ten minste 15 nieuw gesneden ongekleurde objectglaasjes) waar dergelijke monsters aanwezig zijn.
6. Patiënten moeten geschikt worden geacht voor een op platina gebaseerd chemotherapieregime als eerstelijnsbehandeling voor de ED-SCLC. Chemotherapie moet cisplatine of carboplatine in combinatie met etoposide bevatten.
7. Levensverwachting ≥16 weken op dag 1.
8. Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 tot 2 bij inschrijving. PS2-patiënten mogen eerstelijnsbehandeling krijgen en de PS-score moet na eerstelijnsbehandeling opnieuw worden beoordeeld. Dan worden patiënten uitgesloten die als PS2 worden beoordeeld na voltooiing van chemotherapie + durvalumab.
9. Lichaamsgewicht >30 kg.
10. Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI). ) en dat is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST 1.1-richtlijnen.
11. Geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie inclusief, maar niet beperkt tot, andere PARP-remmers, anti-PD-1, anti-PD-L1 en anti-geprogrammeerde celdood ligand 2 (anti-PD-L2) antilichamen, met uitzondering van therapeutische vaccins tegen kanker.

12. Adequate orgaan- en beenmergfunctie die wordt gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:

    Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l (gebruik van granulocytkoloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​bij screening).

    Aantal bloedplaatjes ≥100 × 109/L. Serumbilirubine ≤1,5 ​​× de bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert, die in overleg met hun arts worden toegelaten.

    Bij patiënten zonder levermetastasen: ALAT en ASAT ≤2,5 × ULN. Bij patiënten met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5 × ULN.

    Gemeten of berekende creatinineklaring: >60 ml/min voor patiënten op cisplatine en >51 ml/min voor patiënten op carboplatine, zoals bepaald door Cockcroft-Gault (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht) of gebaseerd op een 24-uurs urinetest:

    reuen:

    Creatinine CL (ml/min) = [Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd)] / [72 × Serumcreatinine (mg/dL)]

    Vrouwtjes:

    Creatinine CL (ml/min) = {[Gewicht (kg) × (140 - Leeftijd)] / [72 × Serumcreatinine (mg/dL)]}*0,85

13. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

    Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

14. Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere IP-opdracht in de huidige studie.
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
3. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een IP gedurende de laatste 4 weken.
4. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren.
5. Medische contra-indicatie voor op etoposide platina (carboplatine of cisplatine) gebaseerde chemotherapie.
6. Elke voorgeschiedenis van bestraling van de borstkas voorafgaand aan systemische therapie of geplande bestralingstherapie op de borstkas. Radiotherapie buiten de borstkas voor palliatieve zorg (dwz botmetastasen) is toegestaan, maar moet voltooid zijn vóór de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
7. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
10. Heeft een paraneoplastisch syndroom (PNS) van auto-immuunkarakter, waarvoor systemische behandeling nodig is (systemische steroïden of immunosuppressiva) of heeft klinische symptomen die wijzen op verslechtering van PNS.

11. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis met uitzondering van diverticulose, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis hypofysitis en uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    Patiënten met vitiligo of alopecia Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom) en stabiel op hormoonsubstitutie Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeker Patiënten met coeliakie onder controle gehouden door alleen een dieet

12. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, interstitiële longziekte, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
13. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder bewijs van ziekte Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
14. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
15. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
16. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen [HbsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HbsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of olaparib. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injectie).

    Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.

    Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie). Premedicatie met steroïden voor chemotherapie is acceptabel.

18. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + olaparib combinatietherapie.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor durvalumab, olaparib, etoposide, carboplatine, cisplatine of een van hun hulpstoffen
21. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of olaparib, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
22. *Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.

23. *Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging >500 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met congenitale lang QT-syndroom.

24) *Aanhoudende toxiciteiten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.

25) *Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.

26) *Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.

27) *Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste uitwasperiode voorafgaand aan het starten met Olaprrib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.

28) *Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).

29) *Vrouwen die borstvoeding geven. 30) Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor het combinatie-/vergelijkingsmiddel. 31) Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs waarvan het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk is dat de patiënt deelneemt aan het onderzoek.