Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib 作为维持治疗的开放标签、多中心 2 期研究中文版

纳入标准：

1. 筛选时年龄≥18 岁的男性或女性。
2. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。
3. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前，从患者/法定代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权。

4. 组织学或细胞学记录的广泛性疾病（美国癌症分期联合委员会（第 7 版）IV SCLC [T any、N any、M1 a/b]），或 T3-4 由于多发性肺结节太广泛或有肿瘤/淋巴结体积太大，无法包含在可容忍的辐射计划中。

   脑转移；在研究治疗前至少 1 个月内必须无症状或接受过治疗并且停用类固醇和抗惊厥药后病情稳定。 筛选时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行脑部 CT/MRI 检查。

5. 在存在此类样本的地方提供存档的肿瘤组织块（或至少 15 个新切的未染色载玻片）。
6. 患者必须被认为适合接受铂类化疗方案作为 ED-SCLC 的一线治疗。 化疗必须包含顺铂或卡铂与依托泊苷的组合。
7. 第 1 天的预期寿命≥16 周。
8. 世界卫生组织 (WHO)/东部肿瘤合作组 (ECOG) 入组时表现状态为 0 至 2。 允许PS2患者接受一线治疗，一线治疗后应重新评估PS评分。 然后将排除在化疗+durvalumab 完成时评估为 PS2 的患者。
9. 体重>30公斤。
10. 至少有 1 个先前未照射过的病灶，可以在基线时用计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 准确测量为最长直径≥10 毫米（淋巴结除外，其短轴必须≥15 毫米） ) 并且适用于根据 RECIST 1.1 准则进行准确的重复测量。
11. 之前没有接触过免疫介导的治疗，包括但不限于其他 PARP 抑制剂、抗 PD-1、抗 PD-L1 和抗程序性细胞死亡配体 2（抗 PD-L2）抗体，不包括治疗性抗体抗癌疫苗。

12. 如下定义的研究治疗药物给药前 28 天内测量的足够器官和骨髓功能：

    血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL，过去 28 天未输血 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 × 109/L（筛选时不允许使用粒细胞集落刺激因子）。

    血小板计数≥100×109/L。 血清胆红素≤1.5×正常上限（ULN）。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合症的患者，他们将被允许咨询他们的医生。

    在没有肝转移的患者中：ALT 和 AST ≤2.5 × ULN。 在有肝转移的患者中，ALT 和 AST ≤ 5 × ULN。

    测量或计算的肌酐清除率：使用顺铂的患者 >60mL/min，使用卡铂的患者 >51mL/min，由 Cockcroft-Gault（使用实际体重）或基于 24 小时尿液测试确定：

    男性：

    肌酐 CL (mL/min) = [体重 (kg) × (140 - 年龄)] / [72 × 血清肌酐 (mg/dL)]

    女性：

    肌酐 CL (mL/min) = {[体重 (kg) × (140 - 年龄)] / [72 × 血清肌酐 (mg/dL)]}*0.85

13. 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

    如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

    ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

14. 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣也应使用高效的避孕方法

排除标准：

1. 本研究中以前的 IP 分配。
2. 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。
3. 在过去 4 周内使用 IP 参与另一项临床研究。
4. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
5. 以依托泊苷铂（卡铂或顺铂）为基础的化疗的医学禁忌症。
6. 在全身治疗或计划的胸部巩固放射治疗之前有任何胸部放疗史。 允许进行胸外放射治疗以进行姑息治疗（即骨转移），但必须在首次服用研究药物之前完成。
7. 用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物或激素疗法。 对于非癌症相关病症（例如，激素替代疗法）同时使用激素疗法是可以接受的。
8. 首次 IP 给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
9. 同种异体器官移植史。
10. 患有自身免疫性副肿瘤综合征 (PNS)，需要全身治疗（全身性类固醇或免疫抑制剂）或临床症状表明 PNS 恶化。

11. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎除外憩室病、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    白斑病或脱发患者 甲状腺机能减退症患者（例如，桥本综合征后）和激素替代治疗稳定 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在与研究者协商后仅靠饮食控制的乳糜泻

12. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、间质性肺病、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或精神疾病/社交情况会导致限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
13. 除以治愈为目的进行治疗的恶性肿瘤外，还有其他原发性恶性肿瘤的病史，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低无疾病证据的原位癌
14. 软脑膜癌病史。
15. 活动性原发性免疫缺陷病史。
16. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知阳性 HBV 表面抗原 [HbsAg] 结果）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HbsAg）的患者符合条件。 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

17. 在首次服用 durvalumab 或 olaparib 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。

    生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。

    类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT 扫描术前用药）。 化疗前使用类固醇是可以接受的。

18. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
19. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一剂 durvalumab + olaparib 联合治疗后 180 天不愿采用有效的节育措施。
20. 已知对度伐鲁单抗、奥拉帕尼、依托泊苷、卡铂、顺铂或其任何赋形剂过敏或过敏
21. 先前的 durvalumab 和/或 olaparib 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。
22. *其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 5 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期、1 级子宫内膜癌。

23. *根据研究者的判断，静息心电图表明不受控制的、可能可逆的心脏状况（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性心脏病的患者长 QT 综合征。

24) *由既往癌症治疗引起的持续性毒性（>不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级），不包括脱发。

25) *患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。

26) *同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。

27) *同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 对恩杂鲁胺或苯巴比妥开始奥拉普利前所需的清除期为 5 周，对其他药物为 3 周。

28) *既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植 (dUCBT)。

29) *母乳喂养的妇女。 30) 已知对组合/比较剂过敏的患者。 31) 根据研究者的判断，研究者认为患者不希望参加试验的任何证据。