Um estudo aberto, multicêntrico de fase 2 de Durvalumabe (MEDI4736) + Olaparibe como terapia de manutenção em chinês

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥18 anos no momento da triagem.
2. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
3. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.

4. Doença extensa documentada histológica ou citologicamente (American Joint Committee on Cancer Stage (7ª edição) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), ou T3-4 devido a múltiplos nódulos pulmonares que são muito extensos ou têm tumor/ volume nodal que é muito grande para ser incluído em um plano de radiação tolerável.

   Metástases cerebrais; deve ser assintomático ou tratado e estável sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 1 mês antes do tratamento do estudo. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro antes de entrar no estudo.

5. Fornecimento de um bloco de tecido tumoral arquivado (ou pelo menos 15 lâminas recém-cortadas não coradas) onde tais amostras existam.
6. Os pacientes devem ser considerados adequados para receber um regime de quimioterapia à base de platina como tratamento de primeira linha para ED-SCLC. A quimioterapia deve conter cisplatina ou carboplatina em combinação com etoposido.
7. Expectativa de vida ≥16 semanas no dia 1.
8. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology (ECOG) de 0 a 2 na inscrição. Os pacientes com PS2 podem receber tratamento de primeira linha, e o escore de PS deve ser reavaliado após o tratamento de primeira linha. Em seguida, os pacientes avaliados como PS2 no final da quimioterapia+durvalumabe serão excluídos.
9. Peso corporal > 30 kg.
10. Pelo menos 1 lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter um eixo curto ≥15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI ) e que é adequado para medições repetidas precisas de acordo com as diretrizes RECIST 1.1.
11. Nenhuma exposição anterior a terapia imunomediada, incluindo, mas não limitado a, outros anticorpos inibidores de PARP, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligante de morte celular programada 2 (anti-PD-L2), excluindo anticorpos terapêuticos vacinas anticancerígenas.

12. Função adequada de órgão e medula que é medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:

    Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L (o uso de fator estimulante de colônia de granulócitos não é permitido na triagem).

    Contagem de plaquetas ≥100 × 109/L. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada, que poderão consultar seus médicos.

    Em pacientes sem metástase hepática: ALT e AST ≤2,5 × LSN. Em pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5 × LSN.

    Depuração de creatinina medida ou calculada: >60mL/min para pacientes em cisplatina e >51mL/min para pacientes em carboplatina, conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real) ou com base em um teste de urina de 24 horas:

    Homens:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Idade)] / [72 × Creatinina sérica (mg/dL)]

    Fêmeas:

    CL de creatinina (mL/min) = {[Peso (kg) × (140 - Idade)] / [72 × Creatinina sérica (mg/dL)]}*0,85

13. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

    Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

14. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção

Critério de exclusão:

1. Atribuição de IP anterior no presente estudo.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
3. Participação em outro estudo clínico com IP nas últimas 4 semanas.
4. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
5. Contra-indicação médica para quimioterapia à base de etoposido platina (carboplatina ou cisplatina).
6. Qualquer história de radioterapia no tórax antes da terapia sistêmica ou radioterapia torácica de consolidação planejada. A radioterapia fora do tórax para cuidados paliativos (ou seja, metástase óssea) é permitida, mas deve ser concluída antes da primeira dose da medicação do estudo.
7. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
8. Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
9. História do transplante alogênico de órgãos.
10. Apresenta síndrome paraneoplásica (SNP) de natureza autoimune, necessitando de tratamento sistêmico (corticoides sistêmicos ou agentes imunossupressores) ou apresenta sintomatologia clínica sugestiva de piora da SNP.

11. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite com exceção de diverticulose, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide , hipofisite e uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    Pacientes com vitiligo ou alopecia Pacientes com hipotireoidismo (p. com doença celíaca controlada apenas por dieta

12. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, doença pulmonar intersticial, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
13. História de outra malignidade primária, exceto Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença Tratado adequadamente carcinoma in situ sem evidência de doença
14. História de carcinomatose leptomeníngea.
15. História de imunodeficiência primária ativa.
16. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HbsAg]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HbsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou olaparibe. As seguintes são exceções a este critério:

    Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).

    Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.

    Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada). Pré-medicação com esteróides para quimioterapia é aceitável.

18. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
19. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose de durvalumabe + terapia combinada de olaparibe.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a durvalumabe, olaparibe, etoposido, carboplatina, cisplatina ou qualquer um de seus excipientes
21. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou olaparibe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
22. *Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma tratado adequadamente, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1.

23. *ECG em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do intervalo QTcF >500 ms, distúrbios eletrolíticos etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo.

24) *Toxicidades persistentes (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.

25) *Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.

26) *Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.

27) *Uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o Olaprrib é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.

28) *Transplante alogênico prévio de medula óssea ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical (dUCBT).

29) *Mulheres que amamentam. 30) Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao agente combinado/comparador. 31) Conforme julgado pelo investigador, qualquer evidência que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo.