Un estudio abierto, multicéntrico de fase 2 de durvalumab (MEDI4736) + olaparib como terapia de mantenimiento en chino

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥18 años en el momento de la selección.
2. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
3. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.

4. Enfermedad extensa documentada histológica o citológicamente (American Joint Committee on Cancer Stage (7th edition) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]), o T3-4 debido a múltiples nódulos pulmonares que son demasiado extensos o tienen tumor/ volumen nodal que es demasiado grande para ser incluido en un plan de radiación tolerable.

   metástasis cerebrales; debe ser asintomático o tratado y estable sin esteroides y anticonvulsivos durante al menos 1 mes antes del tratamiento del estudio. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio.

5. Suministro de un bloque de tejido tumoral archivado (o al menos 15 portaobjetos no teñidos recién cortados) cuando existan tales muestras.
6. Los pacientes deben considerarse aptos para recibir un régimen de quimioterapia basado en platino como tratamiento de primera línea para el ED-SCLC. La quimioterapia debe contener cisplatino o carboplatino en combinación con etopósido.
7. Esperanza de vida ≥16 semanas en el día 1.
8. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2 en el momento de la inscripción. Los pacientes con PS2 pueden recibir tratamiento de primera línea y la puntuación de PS debe volver a evaluarse después del tratamiento de primera línea. Luego, se excluirán los pacientes evaluados como PS2 al finalizar la quimioterapia + durvalumab.
9. Peso corporal >30 kg.
10. Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) ) y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas según las directrices RECIST 1.1.
11. Sin exposición previa a terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros inhibidores de PARP, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-ligando de muerte celular programada 2 (anti-PD-L2), excluyendo anticuerpos terapéuticos vacunas contra el cáncer.

12. Función adecuada de los órganos y la médula que se mide dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación:

    Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L (no se permite el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en la selección).

    Recuento de plaquetas ≥100 × 109/L. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× el límite superior de lo normal (LSN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado, a quienes se les permitirá consultar con sus médicos.

    En pacientes sin metástasis hepáticas: ALT y AST ≤2,5 × LSN. En pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5 × LSN.

    Depuración de creatinina medida o calculada: >60 ml/min para pacientes con cisplatino y >51 ml/min para pacientes con carboplatino, según lo determinado por Cockcroft-Gault (usando el peso corporal real) o basado en una prueba de orina de 24 horas:

    Hombres:

    CL de creatinina (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Edad)] / [72 × Creatinina sérica (mg/dL)]

    Hembras:

    CL de creatinina (mL/min) = {[Peso (kg) × (140 - Edad)] / [72 × Creatinina sérica (mg/dL)]}*0,85

13. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

    Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

14. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva.

Criterio de exclusión:

1. Asignación de IP previa en el presente estudio.
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Participación en otro estudio clínico con IP durante las últimas 4 semanas.
4. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
5. Contraindicación médica para la quimioterapia basada en etopósido platino (carboplatino o cisplatino).
6. Cualquier antecedente de radioterapia en el tórax antes de la terapia sistémica o la radioterapia torácica de consolidación planificada. Se permite la radioterapia fuera del tórax para cuidados paliativos (es decir, metástasis ósea), pero debe completarse antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
7. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
8. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
9. Historia del trasplante alogénico de órganos.
10. Tiene un síndrome paraneoplásico (SNP) de naturaleza autoinmune, que requiere tratamiento sistémico (esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores) o tiene una sintomatología clínica que sugiere un empeoramiento del SNP.

11. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis con la excepción de diverticulosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide , hipofisitis y uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    Pacientes con vitíligo o alopecia Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) y estables con reemplazo hormonal Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta

12. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
13. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno sin evidencia de enfermedad tratado adecuadamente carcinoma in situ sin evidencia de enfermedad
14. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
16. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HbsAg]), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HbsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab u olaparib. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).

    Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.

    Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada). La premedicación con esteroides para la quimioterapia es aceptable.

18. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + olaparib.
20. Alergia o hipersensibilidad conocida a durvalumab, olaparib, etopósido, carboplatino, cisplatino o cualquiera de sus excipientes
21. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/u olaparib independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
22. *Otros tumores malignos, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1.

23. *ECG en reposo que indica condiciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT largo.

24) *Toxicidades persistentes (> Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia.

25) *Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.

26) *Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.

27) *Uso concomitante de conocidos fuertes (ej. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con Olaprrib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.

28) *Trasplante alogénico previo de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT).

29) *Mujeres lactantes. 30) Pacientes con hipersensibilidad conocida al agente de combinación/comparador. 31) A juicio del investigador, cualquier evidencia que, en su opinión, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo.