Uno studio di fase 2 multicentrico in aperto su Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib come terapia di mantenimento in cinese

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥18 anni al momento dello screening.
2. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
3. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.

4. Malattia estesa documentata istologicamente o citologicamente (SCLC IV dell'American Joint Committee on Cancer Stage (7a edizione) [T qualsiasi, N qualsiasi, M1 a/b]), o T3-4 dovuta a noduli polmonari multipli troppo estesi o con tumore/ volume nodale troppo grande per essere compreso in un piano di radiazione tollerabile.

   Metastasi cerebrali; deve essere asintomatico o trattato e stabile senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 1 mese prima del trattamento in studio. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio.

5. Fornitura di un blocco di tessuto tumorale archiviato (o almeno 15 vetrini non colorati appena tagliati) in cui esistono tali campioni.
6. I pazienti devono essere considerati idonei a ricevere un regime chemioterapico a base di platino come trattamento di prima linea per l'ED-SCLC. La chemioterapia deve contenere cisplatino o carboplatino in combinazione con etoposide.
7. Aspettativa di vita ≥16 settimane al giorno 1.
8. Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status da 0 a 2 al momento dell'arruolamento. I pazienti PS2 possono ricevere il trattamento di prima linea e il punteggio PS deve essere rivalutato dopo il trattamento di prima linea. Quindi verranno esclusi i pazienti che vengono valutati come PS2 al completamento della chemioterapia + durvalumab.
9. Peso corporeo >30 kg.
10. Almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto ≥15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) ) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate secondo le linee guida RECIST 1.1.
11. Nessuna precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri inibitori di PARP, anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-ligando della morte cellulare programmata 2 (anti-PD-L2), esclusi quelli terapeutici vaccini antitumorali.

12. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

    Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L (l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti non è consentito allo screening).

    Conta piastrinica ≥100 × 109/L. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata, che saranno ammessi in consultazione con i loro medici.

    In pazienti senza metastasi epatiche: ALT e AST ≤2,5 × ULN. In pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5 × ULN.

    Clearance della creatinina misurata o calcolata: >60 ml/min per i pazienti trattati con cisplatino e >51 ml/min per i pazienti trattati con carboplatino, come determinato da Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo) o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

    Maschi:

    Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) × (140 - Età)] / [72 × Creatinina sierica (mg/dL)]

    Femmine:

    Creatinina CL (mL/min) = {[Peso (kg) × (140 - Età)] / [72 × Creatinina sierica (mg/dL)]}*0,85

13. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).

    Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

14. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace

Criteri di esclusione:

1. Precedente assegnazione IP nel presente studio.
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un IP nelle ultime 4 settimane.
4. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
5. Controindicazione medica alla chemioterapia a base di etoposide platino (carboplatino o cisplatino).
6. Qualsiasi storia di radioterapia al torace prima della terapia sistemica o radioterapia toracica di consolidamento pianificata. La radioterapia al di fuori del torace per cure palliative (ad esempio, metastasi ossee) è consentita ma deve essere completata prima della prima dose del farmaco in studio.
7. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante della terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
8. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
9. Storia del trapianto d'organo allogenico.
10. Ha una sindrome paraneoplastica (PNS) di natura autoimmune, che richiede un trattamento sistemico (steroidi sistemici o agenti immunosoppressori) o ha una sintomatologia clinica che suggerisce un peggioramento della PNS.

11. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. , ipofisite e uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    Pazienti con vitiligine o alopecia Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) e stabili con sostituzione ormonale Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore Pazienti con malattia celiaca controllata dalla sola dieta

12. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
13. Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva Cancro della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia Trattati adeguatamente carcinoma in situ senza evidenza di malattia
14. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
15. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HbsAg]), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HbsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o olaparib. Fanno eccezione a questo criterio:

    Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare).

    Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.

    Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC). La premedicazione con steroidi per la chemioterapia è accettabile.

18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione olaparib.
20. Allergia o ipersensibilità nota a durvalumab, olaparib, etoposide, carboplatino, cisplatino o uno qualsiasi dei loro eccipienti
21. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o olaparib indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
22. *Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.

23. *ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome del QT lungo.

24) *Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.

25) *Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.

26) *Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.

27) *Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima di iniziare Olaprrib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.

28) *Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).

29) *Donne che allattano. 30) Pazienti con nota ipersensibilità alla combinazione/agente di confronto. 31) Come giudicato dall'investigatore, qualsiasi prova di ciò, secondo l'opinione dell'investigatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.