Eine offene, multizentrische Phase-2-Studie zu Durvalumab (MEDI4736) + Olaparib als Erhaltungstherapie auf Chinesisch

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings.
2. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
3. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen des Patienten/gesetzlichen Vertreters vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen.

4. Histologisch oder zytologisch dokumentierte ausgedehnte Erkrankung (American Joint Committee on Cancer Stage (7th edition) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]) oder T3-4 aufgrund multipler Lungenknoten, die zu ausgedehnt sind oder einen Tumor aufweisen/ Knotenvolumen, das zu groß ist, um in einem tolerierbaren Bestrahlungsplan berücksichtigt zu werden.

   Hirnmetastasen; muss asymptomatisch oder behandelt und stabil von Steroiden und Antikonvulsiva für mindestens 1 Monat vor der Studienbehandlung sein. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden.

5. Bereitstellung eines archivierten Tumorgewebeblocks (oder mindestens 15 neu geschnittener ungefärbter Objektträger), sofern solche Proben vorhanden sind.
6. Die Patienten müssen als geeignet angesehen werden, ein platinbasiertes Chemotherapieschema als Erstlinienbehandlung für das ED-SCLC zu erhalten. Die Chemotherapie muss entweder Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Etoposid enthalten.
7. Lebenserwartung ≥ 16 Wochen am Tag 1.
8. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 bei der Registrierung. PS2-Patienten dürfen eine Erstlinienbehandlung erhalten, und der PS-Score sollte nach der Erstlinienbehandlung neu bewertet werden. Dann werden Patienten ausgeschlossen, die nach Abschluss der Chemotherapie + Durvalumab als PS2 bewertet werden.
9. Körpergewicht > 30 kg.
10. Mindestens 1 zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann ) und das für genaue Wiederholungsmessungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist.
11. Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf andere PARP-Inhibitoren, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- und Anti-Programmierter-Zelltod-Ligand-2-Antikörper (Anti-PD-L2), ausgenommen Therapeutika Impfstoffe gegen Krebs.

12. Angemessene Organ- und Markfunktion, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung gemessen wird, wie unten definiert:

    Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l (die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren ist beim Screening nicht erlaubt).

    Thrombozytenzahl ≥100 × 109/l. Serumbilirubin ≤ 1,5 × die obere Normgrenze (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, die in Absprache mit ihren Ärzten zugelassen werden.

    Bei Patienten ohne Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 2,5 × ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind ALT und AST ≤5 × ULN.

    Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance: > 60 ml/min für Patienten unter Cisplatin und > 51 ml/min für Patienten unter Carboplatin, bestimmt nach Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts) oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest:

    Männchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = [Gewicht (kg) × (140 – Alter)] / [72 × Serumkreatinin (mg/dL)]

    Weibchen:

    Kreatinin CL (ml/min) = {[Gewicht (kg) × (140 – Alter)] / [72 × Serumkreatinin (mg/dl)]}*0,85

13. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.

    Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

14. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden

Ausschlusskriterien:

1. Frühere IP-Zuweisung in der vorliegenden Studie.
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem IP in den letzten 4 Wochen.
4. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
5. Medizinische Kontraindikation für eine auf Etoposid-Platin (Carboplatin oder Cisplatin) basierende Chemotherapie.
6. Jegliche Bestrahlung des Brustkorbs in der Anamnese vor einer systemischen Therapie oder einer geplanten Konsolidierungsbestrahlung des Brustkorbs. Strahlentherapie außerhalb des Brustkorbs zur Palliativversorgung (dh Knochenmetastasen) ist erlaubt, muss aber vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgeschlossen sein.
7. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
9. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
10. Hat ein paraneoplastisches Syndrom (PNS) autoimmuner Natur, das eine systemische Behandlung erfordert (systemische Steroide oder Immunsuppressiva) oder hat eine klinische Symptomatik, die auf eine Verschlechterung des PNS hindeutet.

11. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis , Hypophysitis und Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    Patienten mit Vitiligo oder Alopezie Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) und stabiler Hormonersatztherapie Alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt Patienten bei Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert wird

12. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dies verursachen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
13. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Krankheit Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
14. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
16. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen [HbsAg]-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HbsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Olaparib. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).

    Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.

    Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation). Eine Prämedikation mit Steroiden für die Chemotherapie ist akzeptabel.

18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Olaparib-Kombinationstherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Olaparib, Etoposid, Carboplatin, Cisplatin oder einen ihrer sonstigen Bestandteile
21. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Olaparib-Studie, unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.
22. *Andere bösartige Erkrankungen, sofern sie nicht kurativ behandelt werden, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥5 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.

23. *Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenen Long-QT-Syndrom.

24) *Anhaltende Toxizitäten (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) Grad 2) verursacht durch vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.

25) *Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.

26) * Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.

27) * Gleichzeitige Einnahme bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaprrib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.

28) *Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).

29) *Stillende Frauen. 30) Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Kombination/das Vergleichsmittel. 31) Nach Einschätzung des Prüfarztes gibt es nach Ansicht des Prüfarztes Hinweise darauf, dass es für den Patienten nicht wünschenswert ist, an der Studie teilzunehmen.