Sublingvaalisen liraglutidin turvallisuus, siedettävyys ja alustava teho potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-65-vuotiaat miehet ja naiset (mukaan lukien)
2. Painoindeksi (BMI) 18-35 kg/m2, mukaan lukien
3. Normaali verenpaine tai hyvin hoidettu verenpaine (systolinen verenpaine <160 mmHg, diastolinen verenpaine <100 mmHg)
4. Vahvistettu T2DM-diagnoosi (toistuvilla laboratoriolöydöillä) vähintään 1 vuoden ajan.
5. Potilaat, jotka ovat saaneet glukoositasapainoa vakaalla metformiiniannoksella (normaalissa hoitoannosalueella enintään 2 g päivässä) vähintään 2 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista tai jotka hoitavat tilansa vain ruokavaliolla/harjoittelulla.
6. Koehenkilöille, jotka saavat samanaikaista metformiinia vakaalla annoksella vähintään 2 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista, potilaan metformiiniannoksen on pysyttävä vakiona ainakin MMTT:n loppuun asti viimeisenä annostuspäivänä. Koehenkilöt, joiden samanaikainen glukoosia alentava lääkitys muuttuu tutkimuksen annostusvaiheen aikana, lopetetaan ja heidät voidaan korvata.
7. Koehenkilöille, jotka eivät ole saaneet samanaikaista metformiinia vähintään 2 kuukautta ennen ilmoittautumista ja jotka hoitavat tilaansa vain ruokavaliolla/harjoittelulla, dokumentaatio vakaasta glykeemisestä hallinnasta nykyisen kunnonhallinnassa vähintään 2 kuukauden ajan ennen ilmoittautumista, kuten HbA1c vahvistaa. . Tämän kriteerin täyttäville koehenkilöille ei saa tehdä muutoksia sairauden hallinnassa ennen kuin MMTT on suoritettu loppuun viimeisenä annostelupäivänä. Jokainen koehenkilö, joka vaatii muutosta sairauden hallinnassa, mukaan lukien minkä tahansa diabeteslääkityksen aloittaminen tutkimuksen aikana, lopetetaan tutkimuksesta ja hänet voidaan korvata.
8. Plasman paastoglukoosi ≥5,6 mmol/L seulonnassa
9. HbA1c ≥6,5 % ja ≤9,0 % seulonnassa

10. Elintoiminnot 10 minuutin makuuasennossa:

    1. 90 mmHg <systolinen verenpaine <160 mmHg
    2. 40 mmHg <diastolinen verenpaine <100 mmHg
    3. 40 lyöntiä/min <syke <100 lyöntiä/min Suoritetaan päällekkäisiä mittauksia ja käytetään kahden verenpainemittauksen keskiarvoa.
11. Normaalit 12-kytkentäisen EKG-parametrin tulokset seulonnassa 10 minuutin lepäämisen jälkeen makuuasennossa 120 ms sisällä <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTcF ≤450 ms (miehet), QTcF ≤470 ms (naiset).
12. Ei aiempia merkittäviä sydän- ja verisuonitauteja kolmen edeltävän vuoden aikana tai muita vakavia sairauksia kuin T2DM:ää ja hyvin hoidettua verenpainetautia, ellei se ole sallittua PI:n harkinnan mukaan.
13. Negatiivinen testi valituille huumeille seulonnassa (ei sisällä alkoholia) ja sisäänpääsyn yhteydessä (pääsytarkastukseen sisältyy alkoholin hengitystesti). Positiivinen tulos voidaan varmistaa uudelleentestauksella (enintään yksi väärä positiivinen tulos sallittu), ja sitä voidaan seurata PI:n harkinnan mukaan.
14. Naaraat eivät saa olla raskaana eivätkä imettäneet ja olla joko kirurgisesti steriilejä vähintään 6 kuukauden ajan (esim. munanjohtimen tukos, kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) tai käytä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (oraaliset ehkäisytabletit, pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit, injektoitavat hormonit, emätinrengas tai kohdunsisäinen laite [IUD]) seulonnasta tutkimuksen loppuun asti, tai olla postmenopausaalinen ≥12 kuukautta. Postmenopausaalinen tila varmistetaan testaamalla follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot (≥ 40 IU/ml) amenorreaisten naishenkilöiden seulonnassa. Naiset, jotka pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä, ovat myös tukikelpoisia.
15. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnan ja sisäänpääsyn yhteydessä, ja heidän on oltava valmiita tekemään lisäraskaustestejä tarpeen mukaan koko tutkimuksen ajan.
16. Miesten tulee olla kirurgisesti steriilejä (> 30 päivää vasektomiasta ilman elinkelpoisia siittiöitä), pidättyväisiä tai jos he ovat seksuaalisessa suhteessa WOCBP:n kanssa, potilaan ja hänen kumppaninsa on oltava kirurgisesti steriilejä (esim. munanjohtimen tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto) tai käyttämällä hyväksyttävää, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta tutkimuksen loppuun asti. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kondomin käyttö ja tehokkaan ehkäisymenetelmän (WOCBP) käyttö naispuoliselle kumppanille osallistumiskriteerin #14 mukaisesti. Myös miespuoliset koehenkilöt, joiden naispuolinen kumppani on postmenopausaalinen, ja henkilöt, jotka ovat pidättäytyneet heteroseksuaalisesta yhdynnästä, ovat myös tukikelpoisia. Miesten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä seulonnasta tutkimuksen loppuun asti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana oleva tai imettävä tai aikova tulla raskaaksi 30 päivän kuluessa viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.
2. Osallistuminen kliiniseen tutkimukseen 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista; minkä tahansa kokeellisen oraalisen hoidon käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on suurempi; tai minkä tahansa biologisen hoidon käyttö 12 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on suurempi. Koehenkilöiden, jotka ovat saaneet kokeellista hoitoa, jolla ei ole puoliintumisaikaa, kuten rokotteen, tulee olla suoritettu loppuun vähintään 30 päivää ennen ilmoittautumista.
3. Mikä tahansa rokote 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista ja 2 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen, lukuun ottamatta nykyistä kausi-influenssarokotusta.
4. Minkä tahansa painonpudotusaineen käyttö edellisten 4 viikon aikana.
5. Leikkaus tai sairaalahoito 4 viikkoa ennen seulontaa.
6. Suunniteltu toimenpide tai leikkaus tutkimuksen aikana.
7. Verensiirto 8 viikon sisällä ennen seulontaa.
8. Veren luovutus tai menetys (lukuun ottamatta seulontatoimenpiteiden aikana otettavaa veren määrää) seuraavasti: ≥ 300 ml verta 30 päivän aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista.
9. Huono perifeerinen laskimopääsy.
10. Alkoholin ja/tai päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus viimeisen 2 vuoden aikana.
11. Viimeisen 2 vuoden aikana epävakaa tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. sydäninfarkti, angina pectoris, New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydämen vajaatoiminta).
12. Haimatulehduksen historia
13. Epänormaali EKG:n historia tai esiintyminen, joka on PI:n mielestä kliinisesti merkittävä ja/tai näyttöä aikaisemmasta sydäninfarktista 2 vuoden sisällä ennen seulontaa.
14. Aiemmin kammiorytmihäiriöt tai kammiorytmioiden riskitekijät, kuten rakenteellinen sydänsairaus, sepelvaltimotauti (oireinen tai diagnostisilla testeillä osoitettu iskemia), kliinisesti merkittävät elektrolyyttihäiriöt (esim. hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia) tai suvussa esiintynyt selittämätön äkillinen kuolema tai pitkä QT-oireyhtymä.
15. Maksan vajaatoiminta, kuten aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) seulonta osoittaa ≥ 2 x tai kokonaisbilirubiini ≥ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), joka pysyy näiden rajojen yläpuolella, jos se testataan uudelleen hieman kohonneen alkutuloksen vuoksi tai synteettisten toimintakokeiden poikkeavuuksia, jotka PI arvioi kliinisesti merkittäviksi.
16. Epästabiili hypo- tai hypertyreoosi.
17. Henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt medullaarinen kilpirauhassyöpä tai multippeli endokriininen neoplasia-oireyhtymä, tyyppi 2.
18. Nykyinen tai historiallinen bulimia tai anorexia nervosa.
19. Aiempi vakava allergia (vaatii sairaalahoitoa), vakava reaktio mihin tahansa lääkkeeseen tai mikä tahansa tunnettu tai epäilty allergia tai herkkyys tutkimuslääkkeen aineosille.
20. Diagnoosi tyypin 1 diabetes mellitus (T1DM) tai mikä tahansa aikaisempi diabeettinen ketoasidoosi.
21. Aiempi tai meneillään oleva tulehduksellinen suolistosairaus tai diabeettinen gastropareesi.
22. Vaikea hypoglykemia, joka on johtanut kohtauksiin/tajuttomuuteen/koomaan/sairaalaan joutumiseen viimeisten 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
23. Pysyvä hyperglykemia, jota ei hallita metformiinilla/ruokavaliolla/harjoittelulla.
24. Proliferatiivinen retinopatia, nefropatia tai munuaisten vajaatoiminta (<60 ml/min CKD-EPI-yhtälön mukaan laskettuna), jos PI pitää sitä kliinisesti merkittävänä.
25. Mikä tahansa muu vakava sairaus tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotesteissä, joka estäisi koehenkilön turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamisen tai lisää odotettua tutkimustuotteelle (IP) altistumisen riskiä tai jonka odotetaan häiritsevän suunniteltuja arviointeja. PI:n tuomiossa.
26. Muiden diabeteslääkkeiden kuin metformiinin käyttö seulonnassa sekä seulonnan ja ensimmäisen päivän arviointien välillä.
27. Kaikki lääkkeet hoitojakson aikana ja 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta, elleivät sisällyttämiskriteerit salli sitä tai PI:n harkinnan mukaan se ei ole sallittua ja jos otto ei todennäköisesti vaikuta insuliinin/glukoosin hallintaan.
28. Dipeptidyylipeptidaasi-4:n estäjien, glukagonin kaltaisten peptidi 1 [GLP-1] -agonistien, natriumglukoosin kuljettaja 2:n estäjien, insuliinin, tiatsoleenindionien ja akarboosin käyttö 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen ilmoittautumista ei ole sallittua.
29. Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia.