Seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de liraglutida sublingual en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 a 65 años (inclusive)
2. Índice de masa corporal (IMC) 18-35 kg/m2, inclusive
3. Presión arterial normal o hipertensión bien controlada (presión arterial sistólica <160 mmHg, presión arterial diastólica <100 mmHg)
4. Diagnóstico confirmado de DM2 (por hallazgos de laboratorio repetidos) durante al menos 1 año.
5. Sujetos bajo control glucémico con una dosis estable de metformina (dentro del rango de dosis de atención estándar de hasta 2 g diarios) durante al menos 2 meses antes de la inscripción o aquellos que manejan su condición solo con dieta/ejercicio.
6. Para sujetos con una dosis estable de metformina concomitante durante al menos 2 meses antes de la inscripción, se requerirá que la dosis de metformina del sujeto permanezca constante hasta al menos completar el MMTT en el último día de dosificación. Los sujetos cuyos medicamentos hipoglucemiantes concomitantes cambien durante la fase de dosificación del estudio serán descontinuados y podrán ser reemplazados.
7. Para los sujetos que no recibieron metformina concomitante durante al menos 2 meses antes de la inscripción y que manejan su condición solo con dieta/ejercicio, documentación de control glucémico estable bajo el control actual de la condición durante al menos 2 meses antes de la inscripción, según lo confirmado por HbA1c . Para los sujetos que cumplen con este criterio, no se permite ningún cambio en el manejo de la enfermedad hasta al menos completar el MMTT en el último día de dosificación. Cualquier sujeto que requiera un cambio en el manejo de la enfermedad, incluido el inicio de cualquier medicamento para la diabetes durante el estudio, será descontinuado del estudio y podrá ser reemplazado.
8. Glucosa plasmática en ayunas ≥5,6 mmol/l en la selección
9. HbA1c ≥6,5 % y ≤9,0 % en la selección

10. Signos vitales después de 10 minutos de reposo en decúbito supino:

    1. 90 mmHg <presión arterial sistólica <160 mmHg
    2. 40 mmHg <presión arterial diastólica <100 mmHg
    3. 40 lpm <frecuencia cardíaca <100 lpm Se realizarán evaluaciones duplicadas y se utilizará el promedio de las dos evaluaciones de presión arterial.
11. Resultados de parámetros de ECG estándar de 12 derivaciones en la selección, después de 10 minutos de reposo en posición supina, dentro de 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTcF ≤450 ms (hombres), QTcF ≤470 ms (mujeres).
12. Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa durante los 3 años anteriores o cualquier otra enfermedad importante que no sea DM2 e hipertensión bien controlada, a menos que lo permita el PI a discreción.
13. Prueba negativa para drogas de abuso seleccionadas en la selección (no incluye alcohol) y en la admisión (la prueba de admisión incluye prueba de aliento con alcohol). Un resultado positivo se puede verificar volviendo a realizar la prueba (se permite hasta un resultado falso positivo) y se puede realizar un seguimiento a discreción del PI.
14. Las hembras no deben estar embarazadas ni amamantando, y deben estar estériles quirúrgicamente durante un mínimo de 6 meses (p. oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral), o usar un método anticonceptivo altamente efectivo (píldoras anticonceptivas orales, hormonas implantables de acción prolongada, hormonas inyectables, un anillo vaginal o un dispositivo intrauterino [DIU]) desde la selección hasta la finalización del estudio, o ser posmenopáusica durante ≥12 meses. El estado posmenopáusico se confirmará mediante la prueba de los niveles de la hormona estimulante del folículo (FSH) (≥ 40 UI/mL) en la selección de mujeres amenorreicas. Las mujeres que se abstengan de tener relaciones heterosexuales también serán elegibles.
15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección e ingreso y estar dispuestas a realizarse pruebas de embarazo adicionales según se requiera durante el estudio.
16. Los hombres deben ser estériles quirúrgicamente (>30 días desde la vasectomía sin espermatozoides viables), abstinentes o, si mantienen relaciones sexuales con una WOCBP, el sujeto y su pareja deben ser estériles quirúrgicamente (p. oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral) o usando un método anticonceptivo aceptable y altamente efectivo desde la selección hasta la finalización del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen el uso de condones y el uso de un anticonceptivo eficaz para la pareja femenina (WOCBP), según el Criterio de inclusión n.º 14. Los sujetos masculinos cuya pareja femenina sea posmenopáusica y los sujetos que se abstengan de tener relaciones heterosexuales también serán elegibles. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma desde la selección hasta la finalización del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
2. Participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la inscripción; uso de cualquier terapia oral experimental dentro de los 30 días o 5 vidas medias antes de la inscripción, lo que sea mayor; o uso de cualquier terapia biológica dentro de las 12 semanas o 5 vidas medias antes de la inscripción, lo que sea mayor. Los sujetos que hayan recibido una terapia experimental sin vida media, como una vacuna, deben haber completado esa terapia al menos 30 días antes de la inscripción.
3. Cualquier vacuna 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio hasta 2 semanas después de la última dosis, con la excepción de la vacunación actual contra la influenza estacional.
4. Uso de cualquier agente de pérdida de peso dentro de las 4 semanas anteriores.
5. Cirugía u hospitalización durante las 4 semanas previas a la selección.
6. Procedimiento planificado o cirugía durante el estudio.
7. Transfusión de sangre dentro de las 8 semanas anteriores a la selección.
8. Donación o pérdida de sangre (excluyendo el volumen de sangre que se extraerá durante los procedimientos de selección) de la siguiente manera: ≥ 300 ml de sangre dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
9. Mal acceso venoso periférico.
10. Abuso o dependencia de alcohol y/o sustancias en los últimos 2 años.
11. En los últimos 2 años, enfermedad cardiovascular inestable o clínicamente significativa (p. infarto de miocardio, angina de pecho, clase II de la New York Heart Association o más insuficiencia cardíaca).
12. Historia de pancreatitis
13. Antecedentes o presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo en opinión del PI y/o evidencia de infarto de miocardio previo dentro de los 2 años anteriores a la selección.
14. Antecedentes de arritmias ventriculares o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como cardiopatía estructural, cardiopatía coronaria (sintomática o con isquemia demostrada mediante pruebas de diagnóstico), anomalías electrolíticas clínicamente significativas (p. hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia), o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable o síndrome de QT prolongado.
15. Deterioro de la función hepática según lo indicado por la detección de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2 x o bilirrubina total ≥ 1,5 x el límite superior normal (LSN), que permanece por encima de estos límites si se vuelve a analizar debido a un resultado inicial ligeramente elevado o anomalías en las pruebas de función sintética que el PI considera clínicamente significativas.
16. Hipo o hipertiroidismo inestable.
17. Antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
18. Bulimia actual o antecedentes de anorexia nerviosa.
19. Antecedentes de alergia grave (que requiere atención hospitalaria), reacción grave a cualquier fármaco o cualquier alergia o sensibilidad conocida o sospechada a los componentes del fármaco del estudio.
20. Diagnóstico de Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) o algún episodio previo de cetoacidosis diabética.
21. Antecedentes o enfermedad inflamatoria intestinal en curso o gastroparesia diabética.
22. Hipoglucemia severa que resulte en convulsiones/inconsciencia/coma/hospitalización en los últimos 3 meses antes de la selección.
23. Hiperglucemia persistente no controlada con metformina/dieta/ejercicio.
24. Retinopatía proliferativa, nefropatía o insuficiencia renal (<60 ml/min según lo calculado por la ecuación CKD-EPI) si el PI lo considera clínicamente significativo.
25. Cualquier otra afección médica grave, o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico, que impediría la participación segura del sujeto en el estudio y su finalización o aumentaría el riesgo esperado de exposición al producto en investigación (PI) o se esperaría que interfiriera con las evaluaciones planificadas. , a juicio del PI.
26. Uso de medicamentos para la diabetes que no sean metformina en la selección y entre la selección y las evaluaciones del Día 1.
27. Cualquier medicamento durante el período de tratamiento y dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, a menos que lo permitan los criterios de inclusión o lo permita el PI a discreción y cuando es poco probable que la ingesta interfiera con el control de insulina/glucosa.
28. No se permitirá el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4, agonistas del péptido 1 similar al glucagón [GLP-1], inhibidores del transportador de sodio y glucosa 2, insulina, tiazolindionas, acarbosa en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio.
29. No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo.