Veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van sublinguaal liraglutide bij patiënten met diabetes mellitus type 2

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18-65 jaar (inclusief)
2. Body mass index (BMI) 18-35 kg/m2, inclusief
3. Normale bloeddruk of goed onder controle gehouden hypertensie (systolische bloeddruk <160 mmHg, diastolische bloeddruk <100 mmHg)
4. Bevestigde diagnose van T2DM (door herhaalde laboratoriumbevindingen) gedurende ten minste 1 jaar.
5. Proefpersonen onder glykemische controle op een stabiele dosis metformine (binnen het standaarddoseringsbereik tot 2 g per dag) gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan inschrijving of degenen die hun toestand alleen beheersen door dieet / lichaamsbeweging.
6. Voor proefpersonen die gelijktijdig een stabiele dosis metformine gebruiken gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, moet de dosis metformine van de proefpersoon constant blijven tot ten minste de voltooiing van MMTT op de laatste doseringsdag. Proefpersonen van wie de gelijktijdige glucoseverlagende medicatie tijdens de doseringsfase van het onderzoek verandert, zullen worden stopgezet en mogelijk worden vervangen.
7. Voor proefpersonen die gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan inschrijving geen gelijktijdig metformine hebben gekregen en die hun toestand alleen beheersen door middel van dieet/oefening, documentatie van stabiele glykemische controle onder huidige conditiebeheer gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan inschrijving, zoals bevestigd door HbA1c . Voor proefpersonen die aan dit criterium voldoen, is geen verandering in disease management toegestaan ​​tot ten minste de voltooiing van MMTT op de laatste doseringsdag. Elke proefpersoon die tijdens het onderzoek een verandering in het ziektebeheer nodig heeft, inclusief het starten van diabetesmedicatie, wordt uit het onderzoek gehaald en kan worden vervangen.
8. Nuchtere plasmaglucose ≥5,6 mmol/L bij screening
9. HbA1c ≥6,5% en ≤9,0% bij screening

10. Vitale functies na 10 minuten in rugligging:

    1. 90 mmHg <systolische bloeddruk <160 mmHg
    2. 40 mmHg <diastolische bloeddruk <100 mmHg
    3. 40 bpm <hartslag <100 bpm Er worden dubbele beoordelingen uitgevoerd en het gemiddelde van de twee bloeddrukbeoordelingen wordt gebruikt.
11. Standaard 12-afleidingen ECG-parameterresultaten bij screening, na 10 minuten rust in rugligging, binnen 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTcF ≤450 ms (mannen), QTcF ≤470 ms (vrouwen).
12. Geen voorgeschiedenis van significante hart- en vaatziekten gedurende de voorgaande 3 jaar of enige andere ernstige ziekte anders dan T2DM en goed onder controle gehouden hypertensie, tenzij toegestaan ​​naar goeddunken van de PI.
13. Negatieve test op geselecteerde drugsmisbruik bij screening (exclusief alcohol) en bij opname (test bij opname is inclusief alcoholademtest). Een positief resultaat kan worden geverifieerd door opnieuw te testen (maximaal één fout-positief resultaat toegestaan) en kan worden opgevolgd naar goeddunken van de PI.
14. Vrouwtjes moeten niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en ofwel chirurgisch steriel zijn gedurende minimaal 6 maanden (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie), of een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (orale anticonceptiepillen, langwerkende implanteerbare hormonen, injecteerbare hormonen, een vaginale ring of een intra-uterien apparaat [IUD]) vanaf screening tot afronding van het onderzoek, of ≥12 maanden postmenopauzaal zijn. Postmenopauzale status zal worden bevestigd door het testen van follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveaus (≥ 40 IE/ml) bij screening op amenorroïsche vrouwelijke proefpersonen. Vrouwen die zich onthouden van heteroseksuele omgang komen ook in aanmerking.
15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en opname en bereid zijn aanvullende zwangerschapstesten te ondergaan, zoals vereist gedurende het onderzoek.
16. Mannetjes moeten chirurgisch steriel zijn (>30 dagen sinds vasectomie zonder levensvatbaar sperma), abstinent zijn, of als ze seksuele relaties hebben met een WOCBP, moeten de proefpersoon en zijn partner chirurgisch steriel zijn (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of het gebruik van een aanvaardbare, zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf de screening tot de afronding van het onderzoek. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer het gebruik van condooms en het gebruik van een effectief anticonceptiemiddel voor de vrouwelijke partner (WOCBP), volgens Inclusiecriterium #14. Mannelijke proefpersonen van wie de vrouwelijke partner postmenopauzaal is, en proefpersonen die zich onthouden van heteroseksuele omgang komen ook in aanmerking. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma vanaf de screening tot aan de voltooiing van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan om binnen 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zwanger te worden.
2. Deelname aan een klinische proef binnen 30 dagen voor inschrijving; gebruik van een experimentele orale therapie binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving, afhankelijk van welke van de twee het grootst is; of gebruik van een biologische therapie binnen 12 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving, welke van de twee het grootst is. Proefpersonen die een experimentele therapie hebben gekregen die geen halfwaardetijd heeft, zoals een vaccin, moeten die therapie ten minste 30 dagen voorafgaand aan inschrijving hebben voltooid.
3. Elk vaccin 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 2 weken na de laatste dosis, met uitzondering van de huidige seizoensgriepvaccinatie.
4. Gebruik van een afslankmiddel in de voorgaande 4 weken.
5. Chirurgie of ziekenhuisopname in de 4 weken voorafgaand aan de screening.
6. Geplande ingreep of operatie tijdens het onderzoek.
7. Bloedtransfusie binnen 8 weken voorafgaand aan de screening.
8. Donatie of bloedverlies (exclusief het bloedvolume dat wordt afgenomen tijdens screeningprocedures) als volgt: ≥ 300 ml bloed binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Slechte perifere veneuze toegang.
10. Alcohol- en/of middelenmisbruik of -afhankelijkheid in de afgelopen 2 jaar.
11. In de afgelopen 2 jaar onstabiele of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (bijv. myocardinfarct, angina pectoris, New York Heart Association klasse II of meer hartfalen).
12. Geschiedenis van pancreatitis
13. Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch significant is volgens de PI en/of bewijs van eerder myocardinfarct binnen 2 jaar vóór screening.
14. Voorgeschiedenis van ventriculaire ritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire ritmestoornissen, zoals structurele hartziekte, coronaire hartziekte (symptomatisch of met ischemie aangetoond door diagnostische testen), klinisch significante elektrolytenafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie), of familiegeschiedenis van plotseling onverklaard overlijden of lang-QT-syndroom.
15. Verminderde leverfunctie zoals aangegeven door screening op aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) ≥ 2 x of totaal bilirubine ≥ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), die boven deze limieten blijft indien opnieuw getest vanwege een enigszins verhoogd initieel resultaat of afwijkingen in synthetische functietesten die door de PI als klinisch significant worden beoordeeld.
16. Instabiele hypo- of hyperthyreoïdie.
17. Persoonlijke of familiegeschiedenis van medullaire schildklierkanker of multipel endocriene neoplasiesyndroom type 2.
18. Huidige of geschiedenis van boulimia of anorexia nervosa.
19. Voorgeschiedenis van ernstige allergie (waarvoor ziekenhuiszorg nodig was), ernstige reactie op een geneesmiddel, of bekende of vermoede allergieën of gevoeligheden voor de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Diagnose met diabetes mellitus type 1 (T1DM) of eerdere episodes van diabetische ketoacidose.
21. Geschiedenis van of aanhoudende inflammatoire darmziekte of diabetische gastroparese.
22. Ernstige hypoglykemie resulterend in toevallen/bewusteloosheid/coma/ziekenhuisopname in de laatste 3 maanden vóór de screening.
23. Aanhoudende hyperglykemie die niet onder controle is met metformine/dieet/lichaamsbeweging.
24. Proliferatieve retinopathie, nefropathie of nierinsufficiëntie (<60 ml/min zoals berekend door de CKD-EPI-vergelijking) indien klinisch significant geacht door de PI.
25. Elke andere ernstige medische aandoening, of afwijking in klinische laboratoriumtests, die de veilige deelname van de proefpersoon aan en voltooiing van het onderzoek zou verhinderen of het verwachte risico op blootstelling aan het onderzoeksproduct (IP) zou verhogen of waarvan verwacht wordt dat het de geplande evaluaties verstoort , naar het oordeel van de PI.
26. Gebruik van andere diabetesmedicatie dan metformine bij screening en tussen screening en dag 1-beoordelingen.
27. Alle medicatie tijdens de behandelingsperiode en binnen 14 dagen vóór de eerste dosering, tenzij toegestaan ​​door de opnamecriteria of toegestaan ​​naar goeddunken van de PI en wanneer het onwaarschijnlijk is dat de inname de insuline-/glucoseregulatie verstoort.
28. Het gebruik van dipeptidylpeptidase-4-remmers, glucagon-achtige peptide 1 [GLP-1]-agonisten, natriumglucosetransporter 2-remmers, insuline, thiazolenindionen, acarbose in de 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek is niet toegestaan.
29. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.