Bezpečnost, snášenlivost a předběžná účinnost sublingválního liraglutidu u pacientů s diabetes mellitus 2.

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18-65 let (včetně)
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) 18-35 kg/m2 včetně
3. Normální krevní tlak nebo dobře zvládnutá hypertenze (systolický krevní tlak <160 mmHg, diastolický krevní tlak <100 mmHg)
4. Potvrzená diagnóza T2DM (opakovanými laboratorními nálezy) minimálně 1 rok.
5. Subjekty pod glykemickou kontrolou na stabilní dávce metforminu (v rámci standardního rozmezí dávek až 2 g denně) po dobu alespoň 2 měsíců před zařazením nebo ti, kteří svůj stav zvládají pouze dietou/cvičením.
6. U subjektů na stabilní dávce souběžně podávaného metforminu po dobu alespoň 2 měsíců před zařazením bude vyžadováno, aby dávka metforminu subjektu zůstala konstantní alespoň do dokončení MMTT v den posledního dávkování. Jedinci, u kterých se během dávkovací fáze studie změní doprovodná medikace snižující hladinu glukózy, budou přerušeni a mohou být nahrazeni.
7. U subjektů, které nedostávají souběžně metformin alespoň 2 měsíce před zařazením a kteří svůj stav zvládají pouze dietou/cvičením, dokumentaci stabilní kontroly glykémie za současného řízení stavu po dobu alespoň 2 měsíců před zařazením, jak je potvrzeno HbA1c . Pro subjekty, které splňují toto kritérium, není povolena žádná změna ve zvládání onemocnění alespoň do dokončení MMTT v den posledního dávkování. Jakýkoli subjekt, který vyžaduje změnu ve zvládání onemocnění, včetně zahájení jakékoli léčby cukrovky během studie, bude ze studie vyřazen a může být nahrazen.
8. Plazmatická glukóza nalačno ≥5,6 mmol/l při screeningu
9. HbA1c ≥6,5 % a ≤9,0 % při screeningu

10. Vitální funkce po 10 minutách odpočinku vleže:

    1. 90 mmHg <systolický krevní tlak <160 mmHg
    2. 40 mmHg <diastolický krevní tlak <100 mmHg
    3. 40 tepů za minutu < srdeční frekvence < 100 tepů za minutu Budou provedena duplicitní hodnocení a použije se průměr ze dvou hodnocení krevního tlaku.
11. Standardní výsledky parametru 12svodového EKG při screeningu, po 10 minutách klidu v poloze na zádech, do 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTcF ≤450 ms (muži), QTcF ≤470 ms (ženy).
12. Žádná anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění během předchozích 3 let nebo jakékoli jiné závažné onemocnění jiné než T2DM a dobře zvládnutá hypertenze, pokud to není povoleno na základě uvážení PI.
13. Negativní test na vybrané návykové látky při screeningu (nezahrnuje alkohol) a při příjmu (test při příjmu zahrnuje dechovou zkoušku na alkohol). Pozitivní výsledek může být ověřen opakovaným testováním (povolen je až jeden falešně pozitivní výsledek) a může být sledován podle uvážení PI.
14. Samice musí být netěhotné a nekojící a musí být buď chirurgicky sterilní po dobu minimálně 6 měsíců (např. uzávěr vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nebo používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo nitroděložní tělísko [IUD]) od screeningu do ukončení studie, nebo být po menopauze ≥ 12 měsíců. Postmenopauzální stav bude potvrzen testováním hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) (≥ 40 IU/ml) při screeningu žen s amenoreou. Nárok budou mít i ženy, které se zdržují heterosexuálního styku.
15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test při screeningu a přijetí a musí být ochotny podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie.
16. Muži musí být chirurgicky sterilní (> 30 dní od vazektomie bez životaschopných spermií), abstinentní, nebo pokud mají sexuální vztah s WOCBP, musí být subjekt a jeho partner chirurgicky sterilní (např. uzávěr vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nebo použitím přijatelné, vysoce účinné antikoncepční metody od screeningu do ukončení studie. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují používání kondomů a používání účinné antikoncepce pro partnerku (WOCBP), podle kritéria pro zařazení č. 14. Muži, jejichž partnerka je po menopauze, a jedinci, kteří abstinují od heterosexuálního styku, budou také způsobilí. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu ze screeningu až do dokončení studie.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
2. Účast na klinickém hodnocení do 30 dnů před zařazením; použití jakékoli experimentální perorální terapie během 30 dnů nebo 5 poločasů před zařazením, podle toho, která hodnota je větší; nebo použití jakékoli biologické léčby během 12 týdnů nebo 5 poločasů před zařazením do studie, podle toho, která hodnota je větší. Subjekty, které dostaly experimentální terapii, která nemá žádný poločas, jako je vakcína, by měli tuto terapii dokončit alespoň 30 dní před zařazením.
3. Jakákoli vakcína 2 týdny před prvním podáním hodnoceného léku až do 2 týdnů po poslední dávce, s výjimkou současné sezónní vakcinace proti chřipce.
4. Užívání jakéhokoli prostředku na hubnutí během předchozích 4 týdnů.
5. Operace nebo hospitalizace během 4 týdnů před screeningem.
6. Plánovaný výkon nebo chirurgický zákrok během studie.
7. Krevní transfuze do 8 týdnů před screeningem.
8. Darování nebo ztráta krve (s výjimkou objemu krve, který bude odebrán během screeningových postupů) následovně: ≥ 300 ml krve během 30 dnů před podáním studovaného léku.
9. Špatný periferní žilní přístup.
10. Zneužívání alkoholu a/nebo návykových látek nebo závislost během posledních 2 let.
11. Během posledních 2 let se objevilo nestabilní nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu, angina pectoris, srdeční selhání třídy II podle New York Heart Association nebo více).
12. Pankreatitida v anamnéze
13. Anamnéza nebo přítomnost abnormálního EKG, který je klinicky významný podle názoru PI a/nebo důkaz předchozího infarktu myokardu během 2 let před screeningem.
14. Anamnéza ventrikulárních dysrytmií nebo rizikových faktorů pro ventrikulární dysrytmie, jako je strukturální onemocnění srdce, ischemická choroba srdeční (symptomatická nebo s ischemií prokázanou diagnostickým testováním), klinicky významné abnormality elektrolytů (např. hypokalémie, hypomagnezémie, hypokalcémie) nebo rodinná anamnéza náhlého nevysvětlitelného úmrtí nebo syndromu dlouhého QT intervalu.
15. Zhoršená funkce jater, jak je indikováno screeningem aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≥ 2 x nebo celkový bilirubin ≥ 1,5 x horní hranice normy (ULN), která zůstává nad těmito hranicemi, pokud je znovu testována kvůli mírně zvýšenému počátečnímu výsledku nebo abnormality v syntetických funkčních testech, které jsou PI posouzeny jako klinicky významné.
16. Nestabilní hypo- nebo hypertyreóza.
17. Osobní nebo rodinná anamnéza medulárního karcinomu štítné žlázy nebo syndromu mnohočetné endokrinní neoplazie typu 2.
18. Současná nebo anamnéza bulimie nebo mentální anorexie.
19. Závažná alergie v anamnéze (vyžadující nemocniční péči), závažná reakce na jakýkoli lék nebo jakákoli známá nebo předpokládaná alergie nebo citlivost na složky studovaného léku.
20. Diagnóza diabetes mellitus 1. typu (T1DM) nebo jakékoli předchozí epizody diabetické ketoacidózy.
21. Anamnéza nebo probíhající zánětlivé onemocnění střev nebo diabetická gastroparéza.
22. Těžká hypoglykémie vedoucí k záchvatu/bezvědomí/kómatu/hospitalizaci v posledních 3 měsících před screeningem.
23. Přetrvávající hyperglykémie nekontrolovaná metforminem/dietou/cvičením.
24. Proliferativní retinopatie, nefropatie nebo poškození ledvin (< 60 ml/min podle rovnice CKD-EPI), pokud jsou PI považovány za klinicky významné.
25. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které by znemožnily bezpečnou účast subjektu ve studii a dokončení studie nebo zvýšily očekávané riziko expozice hodnocenému produktu (IP) nebo by se dalo očekávat, že naruší plánovaná hodnocení , v rozsudku PI.
26. Použití jiných léků na diabetes než metforminu při screeningu a mezi screeningem a hodnocením v 1. dni.
27. Jakékoli léky během období léčby a během 14 dnů před první dávkou, pokud to nepovolují kritéria pro zařazení nebo nejsou povoleny podle uvážení PI a kdy je nepravděpodobné, že by příjem interferoval s kontrolou inzulínu/glukózy.
28. Použití inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4, agonistů glukagonu podobného peptidu 1 [GLP-1], inhibitorů sodíkového glukózového transportéru 2, inzulínu, thiazolenindionů, akarbózy během 3 měsíců před zařazením do studie nebude povoleno.
29. Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.