Segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar da liraglutida sublingual em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres de 18 a 65 anos (inclusive)
2. Índice de massa corporal (IMC) 18-35 kg/m2, inclusive
3. Pressão arterial normal ou hipertensão bem controlada (pressão arterial sistólica <160 mmHg, pressão arterial diastólica <100 mmHg)
4. Diagnóstico confirmado de DM2 (por achados laboratoriais repetidos) por pelo menos 1 ano.
5. Indivíduos sob controle glicêmico com uma dose estável de metformina (dentro do intervalo de dose padrão de tratamento de até 2 g por dia) por pelo menos 2 meses antes da inscrição ou aqueles que controlam sua condição apenas por dieta/exercício.
6. Para indivíduos em uma dose estável de metformina concomitante por pelo menos 2 meses antes da inscrição, a dose de metformina do indivíduo deverá permanecer constante até pelo menos a conclusão do MMTT no último dia de dosagem. Os indivíduos cuja medicação hipoglicemiante concomitante muda durante a fase de dosagem do estudo serão descontinuados e podem ser substituídos.
7. Para indivíduos que não receberam metformina concomitante por pelo menos 2 meses antes da inscrição e que controlam sua condição apenas por dieta/exercício, documentação de controle glicêmico estável sob controle da condição atual por pelo menos 2 meses antes da inscrição, conforme confirmado por HbA1c . Para indivíduos que atendem a este critério, nenhuma mudança no manejo da doença é permitida até pelo menos a conclusão do MMTT no último dia de dosagem. Qualquer sujeito que necessite de uma mudança no manejo da doença, incluindo o início de qualquer medicamento para diabetes durante o estudo, será descontinuado do estudo e poderá ser substituído.
8. Glicemia plasmática em jejum ≥5,6 mmol/L na triagem
9. HbA1c ≥6,5% e ≤9,0% na triagem

10. Sinais vitais após 10 minutos de repouso em decúbito dorsal:

    1. 90 mmHg <pressão arterial sistólica <160 mmHg
    2. 40 mmHg <pressão arterial diastólica <100 mmHg
    3. 40 bpm <frequência cardíaca <100 bpm Serão realizadas avaliações duplicadas e será utilizada a média das duas avaliações da pressão arterial.
11. Resultados do parâmetro padrão de ECG de 12 derivações na triagem, após 10 minutos de repouso na posição supina, dentro de 120 ms <PR <220 ms, QRS <120 ms, QTcF ≤450 ms (homens), QTcF ≤470 ms (mulheres).
12. Sem história de doença cardiovascular significativa nos últimos 3 anos ou qualquer outra doença importante que não seja DM2 e hipertensão bem controlada, a menos que permitido a critério do PI.
13. Teste negativo para drogas de abuso selecionadas na triagem (não inclui álcool) e na admissão (o teste na admissão inclui teste de álcool no ar). Um resultado positivo pode ser verificado por reteste (até um resultado falso positivo permitido) e pode ser seguido a critério do PI.
14. As fêmeas devem estar não grávidas e não lactantes, e cirurgicamente estéreis por no mínimo 6 meses (p. oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou usar método contraceptivo altamente eficaz (pílulas anticoncepcionais orais, hormônios implantáveis ​​de ação prolongada, hormônios injetáveis, anel vaginal ou dispositivo intrauterino [DIU]) desde a triagem até a conclusão do estudo, ou estar na pós-menopausa por ≥12 meses. O status pós-menopausa será confirmado por meio do teste dos níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) (≥ 40 UI/mL) na triagem de mulheres amenorreicas. As mulheres que são abstinentes de relações heterossexuais também serão elegíveis.
15. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e na admissão e estar dispostas a fazer testes de gravidez adicionais conforme exigido ao longo do estudo.
16. Os homens devem ser cirurgicamente estéreis (> 30 dias desde a vasectomia sem espermatozóides viáveis), abstinentes ou, se estiverem envolvidos em relações sexuais com um WOCBP, o sujeito e seu parceiro devem ser cirurgicamente estéreis (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral) ou usando um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz desde a triagem até a conclusão do estudo. Os métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem o uso de preservativos e o uso de um contraceptivo eficaz para a parceira (WOCBP), de acordo com o Critério de inclusão nº 14. Indivíduos do sexo masculino cuja parceira está na pós-menopausa e indivíduos que são abstinentes de relações sexuais heterossexuais também serão elegíveis. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma de triagem até a conclusão do estudo.

Critério de exclusão:

1. Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar dentro de 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
2. Participação em ensaio clínico até 30 dias antes da inscrição; uso de qualquer terapia oral experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for maior; ou uso de qualquer terapia biológica dentro de 12 semanas ou 5 meias-vidas antes da inscrição, o que for maior. Os indivíduos que receberam uma terapia experimental sem meia-vida, como uma vacina, devem ter concluído essa terapia pelo menos 30 dias antes da inscrição.
3. Qualquer vacina 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo até 2 semanas após a última dose, com exceção da atual vacinação contra influenza sazonal.
4. Uso de qualquer agente para perda de peso nas 4 semanas anteriores.
5. Cirurgia ou hospitalização durante as 4 semanas anteriores à triagem.
6. Procedimento ou cirurgia planejada durante o estudo.
7. Transfusão de sangue dentro de 8 semanas antes da triagem.
8. Doação ou perda de sangue (excluindo o volume de sangue que será coletado durante os procedimentos de triagem) como segue: ≥ 300 mL de sangue dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
9. Acesso venoso periférico deficiente.
10. Abuso ou dependência de álcool e/ou substâncias nos últimos 2 anos.
11. Nos últimos 2 anos, doença cardiovascular instável ou clinicamente significativa (p. infarto do miocárdio, angina pectoris, classe II da New York Heart Association ou mais insuficiência cardíaca).
12. História de pancreatite
13. História ou presença de um ECG anormal que seja clinicamente significativo na opinião do PI e/ou evidência de infarto do miocárdio prévio dentro de 2 anos antes da triagem.
14. Histórico de disritmias ventriculares ou fatores de risco para disritmias ventriculares, como doença cardíaca estrutural, doença cardíaca coronária (sintomática ou com isquemia demonstrada por teste diagnóstico), anormalidades eletrolíticas clinicamente significativas (p. hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) ou história familiar de morte súbita inexplicável ou síndrome do QT longo.
15. Função hepática prejudicada conforme indicado pela triagem de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥ 2 x ou bilirrubina total ≥ 1,5 x o limite superior do normal (LSN), que permanece acima desses limites se retestado devido a um resultado inicial ligeiramente elevado ou anormalidades em testes de função sintéticos que são julgados pelo PI como clinicamente significativos.
16. Hipo ou hipertireoidismo instável.
17. História pessoal ou familiar de câncer medular de tireoide ou síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2.
18. Atual ou histórico de bulimia ou anorexia nervosa.
19. Histórico de alergia grave (requerendo atendimento hospitalar), reação grave a qualquer medicamento ou qualquer alergia ou sensibilidade conhecida ou suspeita aos constituintes do medicamento do estudo.
20. Diagnóstico com Diabetes Mellitus tipo 1 (T1DM) ou quaisquer episódios anteriores de cetoacidose diabética.
21. História ou doença inflamatória intestinal em curso ou gastroparesia diabética.
22. Hipoglicemia grave resultando em convulsão/inconsciência/coma/hospitalização nos últimos 3 meses antes da triagem.
23. Hiperglicemia persistente não controlada por metformina/dieta/exercício.
24. Retinopatia proliferativa, nefropatia ou insuficiência renal (<60 mL/min conforme calculado pela equação CKD-EPI) se considerada clinicamente significativa pelo IP.
25. Qualquer outra condição médica séria, ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos, que impeça a participação segura do sujeito e a conclusão do estudo ou aumente o risco esperado de exposição ao produto sob investigação (IP) ou que possa interferir nas avaliações planejadas , no julgamento do PI.
26. Uso de medicamentos para diabetes além da metformina na triagem e entre a triagem e as avaliações do Dia 1.
27. Qualquer medicamento durante o período de tratamento e dentro de 14 dias antes da primeira dose, a menos que permitido pelos critérios de inclusão ou permitido a critério do PI e quando a ingestão for improvável de interferir no controle da insulina/glicose.
28. Não será permitido o uso de inibidores da dipeptidil peptidase-4, agonistas do peptídeo 1 semelhante ao glucagon [GLP-1], inibidores do transportador de glicose e sódio 2, insulina, tiazolindionas, acarbose nos 3 meses anteriores à inscrição no estudo.
29. Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo.