Järjestelmäbiologinen lähestymistapa isäntä- ja mikrobimekanismien ja lääkekohteiden tunnistamiseksi PSC-IBD:n hoitoon (PSC-Vanc)
Primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC) on tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) klassinen hepatobiliaarinen ilmentymä. Vaikka PSC on harvinaista, siihen liittyy merkittäviä ja suhteettomia tyydyttämättömiä tarpeita; lisääntynyt kolorektaalisyövän ja paksusuolen poiston riski ja suurempi kaikista syistä johtuva kuolleisuus verrattuna vastaaviin IBD-potilaisiin. Valitettavasti minkään lääkehoidon ei ole osoitettu hidastavan taudin etenemistä PSC-IBD:ssä, ja maksansiirto on potilaiden ainoa hengenpelastava toimenpide.
Vahva yhteys PSC:n ja IBD:n välillä on johtanut useisiin patogeenisiin hypoteeseihin, joissa epäsäänneltyjen limakalvojen immuunivasteiden oletetaan myötävaikuttavan. Huomionarvoista on, että tutkijat tunnistivat äskettäin erilliset limakalvon transkriptoimisprofiilit PSC-IBD:ssä; mitä tulee sappihappometaboliaan, sappihapon signalointiin ja suoliston dysbioosin keskeiseen rooliin. Samanaikaisesti muiden ryhmien pilottitiedot ovat osoittaneet, että hoito oraalisella vankomysiinillä (imeytymätön, suolelle spesifinen antibiootti) heikentää paksusuolen tulehdusta ja parantaa kolestaasin biokemiallisia markkereita PSC:ssä. Ei kuitenkaan ole olemassa mekaanista tietoa, joka tutkisi isäntä-mikrobiaalisia muutoksia vankomysiinihoidon aikana PSC-IBD:ssä, eikä vankomysiinin vaikutusta sappihapon verenkiertoon. Tämän tutkimuksen tutkijat olettavat, että oraalinen vankomysiini heikentää paksusuolen limakalvon tulehdusta PSC-IBD:ssä palauttamalla suoliston mikrobiotan välittämiä sappihapon homeostaattisia reittejä. Näiden keinojen avulla tutkimuksessa pyritään tunnistamaan lääkkeiden käyttökelpoisia suoliston mikrobi- ja isäntämolekyylireittejä, jotka liittyvät sappihappovälitteiseen paksusuolen limakalvon tulehdukseen PSC-IBD:ssä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Primaarinen sklerosoiva kolangiitti (PSC) on tulehduksellisen suolistosairauden (IBD) klassinen hepatobiliaarinen ilmentymä. Vaikka PSC on harvinaista, siihen liittyy merkittäviä ja suhteettomia tyydyttämättömiä tarpeita; kohonneella paksusuolensyövän ja paksusuolen poiston riskillä ja suurempi kuolleisuus kaikista syistä verrattuna iän ja sukupuolen mukaan vastaaviin IBD-kontrolleihin. Valitettavasti minkään lääkehoidon ei ole osoitettu hidastavan taudin etenemistä PSC-IBD:ssä, ja maksansiirto on potilaiden ainoa hengenpelastava toimenpide. Vahva yhteys PSC:n ja IBD:n välillä on johtanut useisiin patogeenisiin hypoteeseihin, joissa epäsäänneltyjen limakalvojen immuunivasteiden oletetaan myötävaikuttavan. Huomionarvoista on, että tämän tutkimuksen tutkijat tunnistivat äskettäin erilliset limakalvon transkriptoimisprofiilit PSC-IBD:ssä; mitä tulee sappihappometaboliaan, sappihapon signalointiin ja suoliston dysbioosin keskeiseen rooliin. Samanaikaisesti muiden ryhmien pilottitiedot ovat osoittaneet, että hoito oraalisella vankomysiinillä (imeytymätön, suolelle spesifinen antibiootti) heikentää paksusuolen tulehdusta ja parantaa kolestaasin biokemiallisia markkereita PSC:ssä. Ei kuitenkaan ole olemassa mekaanista tietoa, joka tutkisi isäntä-mikrobiaalisia muutoksia vankomysiinihoidon aikana PSC-IBD:ssä, eikä vankomysiinin vaikutusta sappihapon verenkiertoon.
Tässä tutkimuksessa viisitoista PSC-IBD-potilasta rekrytoidaan suuren korkea-asteen lähetekeskuksen kautta, joille tehdään alemman ruoansulatuskanavan tutkimus rutiinihoidon mukaisesti. Osallistujille tarjotaan 4 viikon hoitoa oraalisella vankomysiinillä ja ulostenäytteet kerätään eri ajankohtina metagenomisen, metatranskriptomisen ja sappihappoprofiilien muutosten arvioimiseksi. Paksusuolen biopsiat kerätään lähtötasolla ja viikolla 4 (joustava sigmoidoskopia) ja niille suoritetaan FACS-lajiteltu RNA-sekvensointi muutosten tunnistamiseksi paksusuolen epiteelisoluissa. Multi-omics-tietojen integrointi suoritetaan ennakoivien profiilien, mikrobiverkkojen mallin ja isännän transkriptomisten muutosten yhdistelmien paljastamiseksi, jotka liittyvät oraaliseen vankomysiiniin. Tämä tutkimus antaa tietoa sellaisten isäntäsolujen spesifisten molekyyli- ja mikrobipoliittisten kulkureittien tunnistamisesta, joilla on potentiaalia kehittää terapeuttisia kohteita PSC-IBD:lle kliinisessä käytännössä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Nabil Quraishi, PhD, MRCP
- Puhelinnumero: 01213712000
- Sähköposti: nabil.quraishi@nhs.net
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Palak Trivedi, PhD, MRCP
- Puhelinnumero: 01213712000
- Sähköposti: p.j.trivedi@bham.ac.uk
Opiskelupaikat
-
-
-
Birmingham, Yhdistynyt kuningaskunta, B15 2GW
- Rekrytointi
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
-
Ottaa yhteyttä:
- Nabil Quraishi
- Puhelinnumero: 01213712000
- Sähköposti: nabil.quraishi@nhs.net
-
Päätutkija:
- Nabil Quraishi
-
Päätutkija:
- Palak J Trivedi
-
Päätutkija:
- Tariq Iqbal
-
Alatutkija:
- Naveen Sharma
-
Alatutkija:
- Andrew Beggs
-
Alatutkija:
- Christopher Quince
-
Alatutkija:
- Matthew Brookes
-
Alatutkija:
- Rachel Cooney
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on vahvistettu primaarinen sklerosoiva kolangiitti ja samanaikainen paksusuolentulehdus
- Lievä tai kohtalaisen aktiivinen paksusuolentulehdus, joka perustuu osittaiseen Mayo-pisteisiin ≥3 ja ≤6
- Suunniteltu normaalihoitoon alemman GI-endoskopiaan osana sairauden arviointia/seurantaa
Poissulkemiskriteerit:
- Edellisen kolektomian historia
- Yksittäinen ohutsuolen sairaus
- Kiristävä, fistuloiva tai perianaalinen fenotyyppi
- Antibioottien ja/tai probioottien käyttö viimeisten 3 kuukauden aikana
- Steroidien käyttö viimeisen 2 viikon aikana
- Aloitettu tiopuriinit/metotreksaatti viimeisen 3 kuukauden aikana
- Oraalisen vankomysiinin intoleranssi historia
- Dekompensoitunut maksasairaus (lapsen C-kirroosi)
- Aktiivinen tarttuva ripuli
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Tunnista ulosteen metagenominen, metatranskriptominen ja sappihappoprofiilit oraalisen vankomysiinihoidon jälkeen PSC-IBD:ssä
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
Tutki muutoksia paksusuolen limakalvon epiteelin sappihapossa ja immunologisissa reiteissä FACS-lajitellun RNA-sekvensoinnin avulla oraalisen vankomysiinin jälkeen
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
|
Lääkekäyttöisten isäntämolekyyli- ja mikrobikohteiden tunnistaminen multi-omi-integraatioanalyysin avulla
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- RRK7338
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .