Ein systembiologischer Ansatz zur Identifizierung von Wirts- und mikrobiellen Mechanismen und wirkstofffähigen Zielen für die Behandlung von PSC-IBD (PSC-Vanc)
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist die klassische hepatobiliäre Manifestation der entzündlichen Darmerkrankung (CED). Obwohl selten, ist PSC mit einem erheblichen und unverhältnismäßigen unerfüllten Bedarf verbunden; mit erhöhtem Risiko für Darmkrebs und Kolektomie und höheren Gesamtsterblichkeitsraten im Vergleich zu entsprechenden IBD-Patienten. Leider hat keine medikamentöse Therapie erwiesen, dass sie das Fortschreiten der Erkrankung bei PSC-IBD verlangsamt, und die Lebertransplantation ist die einzige lebensrettende Maßnahme für Patienten.
Die starke Assoziation zwischen PSC und IBD hat zu mehreren pathogenen Hypothesen geführt, bei denen vermutet wird, dass fehlregulierte mukosale Immunantworten dazu beitragen. Bemerkenswert ist, dass die Forscher kürzlich unterschiedliche Transkriptomprofile der Schleimhaut bei PSC-IBD identifiziert haben; im Hinblick auf den Gallensäurestoffwechsel, die Gallensäuresignalisierung und eine zentrale Rolle der enterischen Dysbiose. Parallel dazu haben Pilotdaten anderer Gruppen gezeigt, dass die Behandlung mit oralem Vancomycin (einem nicht resorbierbaren, darmspezifischen Antibiotikum) die Dickdarmentzündung dämpft und die biochemischen Marker der Cholestase bei PSC verbessert. Es gibt jedoch keine mechanistischen Daten, die die wirtsmikrobiellen Veränderungen unter Vancomycin-Behandlung bei PSC-IBD untersuchen, noch die Auswirkungen von Vancomycin auf die Gallensäurezirkulation. Die Forscher dieser Studie stellen die Hypothese auf, dass orales Vancomycin die Darmschleimhautentzündung bei PSC-IBD dämpft, indem es die durch die Darmmikrobiota vermittelten homöostatischen Wege der Gallensäure wiederherstellt. Auf diese Weise zielt die Studie darauf ab, medikamentöse Darmmikroben und molekulare Wege des Wirts zu identifizieren, die mit Gallensäure-vermittelter Dickdarmschleimhautentzündung bei PSC-IBD assoziiert sind.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist die klassische hepatobiliäre Manifestation der entzündlichen Darmerkrankung (CED). Obwohl selten, ist PSC mit einem erheblichen und unverhältnismäßigen unerfüllten Bedarf verbunden; mit erhöhtem Risiko für Darmkrebs und Kolektomie und höheren Gesamtsterblichkeitsraten im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten CED-Kontrollen. Leider hat keine medikamentöse Therapie erwiesen, dass sie das Fortschreiten der Erkrankung bei PSC-IBD verlangsamt, und die Lebertransplantation ist die einzige lebensrettende Maßnahme für Patienten. Die starke Assoziation zwischen PSC und IBD hat zu mehreren pathogenen Hypothesen geführt, bei denen vermutet wird, dass fehlregulierte mukosale Immunantworten dazu beitragen. Bemerkenswert ist, dass die Forscher dieser Studie kürzlich unterschiedliche Transkriptomprofile der Schleimhaut bei PSC-IBD identifiziert haben; im Hinblick auf den Gallensäurestoffwechsel, die Gallensäuresignalisierung und eine zentrale Rolle der enterischen Dysbiose. Parallel dazu haben Pilotdaten anderer Gruppen gezeigt, dass die Behandlung mit oralem Vancomycin (einem nicht resorbierbaren, darmspezifischen Antibiotikum) die Dickdarmentzündung dämpft und die biochemischen Marker der Cholestase bei PSC verbessert. Es gibt jedoch keine mechanistischen Daten, die die wirtsmikrobiellen Veränderungen unter Vancomycin-Behandlung bei PSC-IBD untersuchen, noch die Auswirkungen von Vancomycin auf die Gallensäurezirkulation.
In dieser Studie werden 15 PSC-IBD-Patienten über ein großes tertiäres Überweisungszentrum rekrutiert, die sich einer Untersuchung des unteren Magen-Darm-Trakts gemäß routinemäßigem Behandlungsstandard unterziehen. Den Teilnehmern wird eine 4-wöchige Behandlung mit oralem Vancomycin und zu verschiedenen Zeitpunkten entnommene Stuhlproben angeboten, um Veränderungen in den metagenomischen, metatranskriptomischen und Gallensäureprofilen zu bewerten. Kolonbiopsien werden zu Studienbeginn und in Woche 4 (flexible Sigmoidoskopie) entnommen und einer FACS-sortierten RNA-Sequenzierung unterzogen, um Veränderungen in den Bahnen der Kolonepithelzellen zu identifizieren. Eine Multi-Omics-Datenintegration wird durchgeführt, um Kombinationen von Vorhersageprofilen, mikrobiellen Modellnetzwerken und transkriptomischen Veränderungen des Wirts aufzudecken, die an der Reaktion auf orales Vancomycin beteiligt sind. Diese Studie wird die nachgelagerte Identifizierung spezifischer molekularer und mikrobieller Wege des Wirts informieren, die ein Potenzial für die Entwicklung therapeutischer Ziele für PSC-IBD in der klinischen Praxis haben.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Nabil Quraishi, PhD, MRCP
- Telefonnummer: 01213712000
- E-Mail: nabil.quraishi@nhs.net
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Palak Trivedi, PhD, MRCP
- Telefonnummer: 01213712000
- E-Mail: p.j.trivedi@bham.ac.uk
Studienorte
-
-
-
Birmingham, Vereinigtes Königreich, B15 2GW
- Rekrutierung
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Nabil Quraishi
- Telefonnummer: 01213712000
- E-Mail: nabil.quraishi@nhs.net
-
Hauptermittler:
- Nabil Quraishi
-
Hauptermittler:
- Palak J Trivedi
-
Hauptermittler:
- Tariq Iqbal
-
Unterermittler:
- Naveen Sharma
-
Unterermittler:
- Andrew Beggs
-
Unterermittler:
- Christopher Quince
-
Unterermittler:
- Matthew Brookes
-
Unterermittler:
- Rachel Cooney
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten mit bestätigter Diagnose einer primär sklerosierenden Cholangitis und gleichzeitiger Kolitis
- Leichte bis mäßig aktive Kolitis, basierend auf einem partiellen Mayo-Score von ≥ 3 und ≤ 6
- Geplant für eine standardmäßige Endoskopie des unteren Gastrointestinaltrakts als Teil der Krankheitsbeurteilung/-überwachung
Ausschlusskriterien:
- Geschichte der früheren Kolektomie
- Isolierte Dünndarmerkrankung
- Strikturierender, fistulierender oder perianaler Phänotyp
- Verwendung von Antibiotika und/oder Probiotika in den letzten 3 Monaten
- Verwendung von Steroiden in den letzten 2 Wochen
- In den letzten 3 Monaten mit Thiopurinen / Methotrexat begonnen
- Geschichte der Intoleranz gegenüber oralem Vancomycin
- Dekompensierte Lebererkrankung (Child-C-Zirrhose)
- Aktiver infektiöser Durchfall
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
|---|---|
|
Identifizieren Sie metagenomische, metatranskriptomische und Gallensäureprofile des Stuhls nach der Behandlung mit oralem Vancomycin bei PSC-IBD
Zeitfenster: 12 Monate
|
12 Monate
|
|
Untersuchen Sie Veränderungen der epithelialen Gallensäure in der Dickdarmschleimhaut und der immunologischen Wege durch FACS-sortierte RNA-Sequenzierung nach oralem Vancomycin
Zeitfenster: 12 Monate
|
12 Monate
|
|
Identifizierung von wirkstofffähigen molekularen und mikrobiellen Wirtszielen durch Multi-Omic-Integrationsanalyse
Zeitfenster: 12 Monate
|
12 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- RRK7338
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .