Een systeembiologische benadering voor de identificatie van gastheer- en microbiële mechanismen en behandelbare doelwitten voor de behandeling van PSC-IBD (PSC-Vanc)
Primaire scleroserende cholangitis (PSC) is de klassieke hepatobiliaire manifestatie van inflammatoire darmziekte (IBD). Hoewel PSC zeldzaam is, gaat het gepaard met aanzienlijke en onevenredige onvervulde behoeften; met verhoogde risico's op colorectale kanker en colectomie, en hogere sterftecijfers door alle oorzaken in vergelijking met gematchte IBD-patiënten. Helaas is niet bewezen dat medische therapie de ziekteprogressie bij PSC-IBD vertraagt, en levertransplantatie is de enige levensreddende interventie voor patiënten.
De sterke associatie tussen PSC en IBD heeft geleid tot verschillende pathogene hypothesen, waarin wordt voorgesteld dat ontregelde mucosale immuunresponsen bijdragen. Merk op dat de onderzoekers onlangs verschillende mucosale transcriptomische profielen in PSC-IBD hebben geïdentificeerd; met betrekking tot galzuurmetabolisme, galzuursignalering en een centrale rol van enterische dysbiose. Tegelijkertijd hebben pilootgegevens van andere groepen aangetoond dat behandeling met oraal vancomycine (een niet-absorbeerbaar, darmspecifiek antibioticum) de ontsteking van de dikke darm verzwakt en de biochemische markers van cholestase bij PSC verbetert. Er zijn echter geen mechanistische gegevens die de gastheer-microbiële veranderingen onderzoeken tijdens behandeling met vancomycine bij PSC-IBD, noch de impact van vancomycine op de galzuurcirculatie. De onderzoekers van deze studie veronderstellen dat orale vancomycine de ontsteking van het colonslijmvlies bij PSC-IBD verzwakt door de door de darmmicrobiota gemedieerde homeostatische galzuurroutes te herstellen. Op deze manier beoogt de studie druggable microbiële darm- en gastheer-moleculaire routes te identificeren die geassocieerd zijn met door galzuur gemedieerde colonmucosale ontsteking bij PSC-IBD.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Primaire scleroserende cholangitis (PSC) is de klassieke hepatobiliaire manifestatie van inflammatoire darmziekte (IBD). Hoewel PSC zeldzaam is, gaat het gepaard met aanzienlijke en onevenredige onvervulde behoeften; met verhoogde risico's op colorectale kanker en colectomie, en hogere sterftecijfers door alle oorzaken in vergelijking met op leeftijd en geslacht afgestemde IBD-controles. Helaas is niet bewezen dat medische therapie de ziekteprogressie bij PSC-IBD vertraagt, en levertransplantatie is de enige levensreddende interventie voor patiënten. De sterke associatie tussen PSC en IBD heeft geleid tot verschillende pathogene hypothesen, waarin wordt voorgesteld dat ontregelde mucosale immuunresponsen bijdragen. Merk op dat de onderzoekers van deze studie onlangs verschillende mucosale transcriptomische profielen in PSC-IBD hebben geïdentificeerd; met betrekking tot galzuurmetabolisme, galzuursignalering en een centrale rol van enterische dysbiose. Tegelijkertijd hebben pilootgegevens van andere groepen aangetoond dat behandeling met oraal vancomycine (een niet-absorbeerbaar, darmspecifiek antibioticum) de ontsteking van de dikke darm verzwakt en de biochemische markers van cholestase bij PSC verbetert. Er zijn echter geen mechanistische gegevens die de gastheer-microbiële veranderingen onderzoeken tijdens behandeling met vancomycine bij PSC-IBD, noch de impact van vancomycine op de galzuurcirculatie.
In deze studie zullen vijftien PSC-IBD-patiënten worden gerekruteerd via een groot tertiair verwijzingscentrum, die volgens de standaardzorg een lager gastro-intestinaal onderzoek ondergaan. Deelnemers krijgen een behandeling van 4 weken aangeboden met orale vancomycine en ontlastingsmonsters die op verschillende tijdstippen worden verzameld om veranderingen in metagenomische, metatranscriptomische en galzuurprofielen te evalueren. Biopsieën van de dikke darm zullen worden afgenomen bij baseline en in week 4 (flexibele sigmoïdoscopie) en worden onderworpen aan FACS-gesorteerde RNA-sequencing om veranderingen in de routes van colonepitheelcellen te identificeren. Multi-omics data-integratie zal worden uitgevoerd om combinaties van voorspellende profielen, modelmicrobiële netwerken en gastheertranscriptomische veranderingen die betrokken zijn bij de respons op orale vancomycine bloot te leggen. Deze studie zal de stroomafwaartse identificatie van specifieke moleculaire en microbiële routes van de gastheer informeren die een potentieel hebben voor de ontwikkeling van therapeutische doelen voor PSC-IBD in de klinische praktijk.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Nabil Quraishi, PhD, MRCP
- Telefoonnummer: 01213712000
- E-mail: nabil.quraishi@nhs.net
Studie Contact Back-up
- Naam: Palak Trivedi, PhD, MRCP
- Telefoonnummer: 01213712000
- E-mail: p.j.trivedi@bham.ac.uk
Studie Locaties
-
-
-
Birmingham, Verenigd Koninkrijk, B15 2GW
- Werving
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
-
Contact:
- Nabil Quraishi
- Telefoonnummer: 01213712000
- E-mail: nabil.quraishi@nhs.net
-
Hoofdonderzoeker:
- Nabil Quraishi
-
Hoofdonderzoeker:
- Palak J Trivedi
-
Hoofdonderzoeker:
- Tariq Iqbal
-
Onderonderzoeker:
- Naveen Sharma
-
Onderonderzoeker:
- Andrew Beggs
-
Onderonderzoeker:
- Christopher Quince
-
Onderonderzoeker:
- Matthew Brookes
-
Onderonderzoeker:
- Rachel Cooney
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten met bevestigde diagnose van primaire scleroserende cholangitis en gelijktijdige colitis
- Milde tot matig actieve colitis gebaseerd op partiële Mayo-score van ≥3 en ≤6
- Gepland voor een standaardbehandeling endoscopie van het onderste deel van het maagdarmkanaal als onderdeel van ziektebeoordeling/surveillance
Uitsluitingscriteria:
- Geschiedenis van eerdere colectomie
- Geïsoleerde dunne darmziekte
- Vernauwend, fistelend of perianaal fenotype
- Gebruik van antibiotica en/of probiotica in de afgelopen 3 maanden
- Gebruik van steroïden in de afgelopen 2 weken
- Begonnen met thiopurines/methotrexaat in de afgelopen 3 maanden
- Geschiedenis van intolerantie voor orale vancomycine
- Gedecompenseerde leverziekte (Child C cirrose)
- Actieve infectieuze diarree
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Identificeer metagenomische, metatranscriptomische en galzuurprofielen van ontlasting na behandeling met orale vancomycine bij PSC-IBD
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
Onderzoek naar veranderingen in het slijmvliesepitheel van de dikke darm galzuur en immunologische routes door middel van FACS gesorteerde RNA-sequencing na orale vancomycine
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
|
Identificatie van moleculaire en microbiële doelen van de gastheer die geschikt zijn voor medicijnen door middel van multi-omische integratieanalyse
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (WERKELIJK)
Primaire voltooiing (VERWACHT)
Studie voltooiing (VERWACHT)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (WERKELIJK)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- RRK7338
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .