Une approche de biologie systémique pour l'identification des mécanismes hôtes et microbiens et des cibles pharmacologiques pour le traitement des PSC-IBD (PSC-Vanc)

La cholangite sclérosante primitive (CSP) est la manifestation hépatobiliaire classique des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI). Bien que rare, la CSP est associée à des besoins non satisfaits importants et disproportionnés ; avec des risques accrus de cancer colorectal et de colectomie, et des taux de mortalité toutes causes plus élevés par rapport aux témoins de MII appariés selon l'âge et le sexe. Malheureusement, aucun traitement médical n'a prouvé qu'il ralentissait la progression de la maladie dans les PSC-IBD, et la transplantation hépatique est la seule intervention vitale pour les patients. La forte association entre la CSP et les MICI a conduit à plusieurs hypothèses pathogéniques, dans lesquelles des réponses immunitaires muqueuses dérégulées sont proposées pour contribuer. Il convient de noter que les chercheurs de cette étude ont récemment identifié des profils transcriptomiques muqueux distincts dans la PSC-IBD ; en ce qui concerne le métabolisme des acides biliaires, la signalisation des acides biliaires et le rôle central de la dysbiose entérique. En parallèle, des données pilotes d'autres groupes ont montré que le traitement par la vancomycine orale (un antibiotique non absorbable spécifique à l'intestin) atténue l'inflammation du côlon et améliore les marqueurs biochimiques de la cholestase dans la CSP. Cependant, il n'y a pas de données mécanistes explorant les altérations microbiennes de l'hôte sous traitement à la vancomycine dans les PSC-IBD, ni l'impact de la vancomycine sur la circulation des acides biliaires.

Dans cette étude, quinze patients atteints de PSC-IBD seront recrutés par l'intermédiaire d'un grand centre de référence tertiaire, qui subissent un examen gastro-intestinal inférieur conformément aux normes de soins de routine. Les participants se verront offrir 4 semaines de traitement avec de la vancomycine orale et des échantillons de selles prélevés à différents moments pour évaluer les changements dans les profils métagénomiques, métatranscriptomiques et des acides biliaires. Des biopsies coliques seront prélevées au départ et à la semaine 4 (sigmoïdoscopie flexible) et soumises à un séquençage d'ARN trié par FACS pour identifier les changements dans les voies des cellules épithéliales coliques. L'intégration de données multi-omiques sera effectuée pour découvrir des combinaisons de profils prédictifs, de modèles de réseaux microbiens et de changements transcriptomiques de l'hôte impliqués dans la réponse à la vancomycine orale. Cette étude informera l'identification en aval des voies moléculaires et microbiennes spécifiques de l'hôte qui ont un potentiel pour le développement de cibles thérapeutiques pour la PSC-IBD dans la pratique clinique.