Uma abordagem de biologia de sistemas para identificação de mecanismos hospedeiros e microbianos e alvos drogáveis para o tratamento de PSC-IBD (PSC-Vanc)
A colangite esclerosante primária (CEP) é a manifestação hepatobiliar clássica da doença inflamatória intestinal (DII). Embora rara, a CEP está associada a necessidades não atendidas significativas e desproporcionais; com riscos aumentados de câncer colorretal e colectomia e maiores taxas de mortalidade por todas as causas em comparação com pacientes com DII correspondentes. Infelizmente, nenhuma terapia médica provou retardar a progressão da doença na PSC-IBD, e o transplante de fígado é a única intervenção que salva vidas para os pacientes.
A forte associação entre CEP e DII levou a várias hipóteses patogênicas, nas quais as respostas imunes desreguladas da mucosa são propostas para contribuir. Digno de nota, os investigadores identificaram recentemente perfis distintos de transcriptômica da mucosa em PSC-IBD; com relação ao metabolismo do ácido biliar, sinalização do ácido biliar e um papel central da disbiose entérica. Paralelamente, dados piloto de outros grupos mostraram que o tratamento com vancomicina oral (um antibiótico não absorvível específico para o intestino) atenua a inflamação colônica e melhora os marcadores bioquímicos de colestase na CEP. No entanto, não há dados mecanísticos explorando as alterações microbianas do hospedeiro sob tratamento com vancomicina em CEP-DII, nem o impacto da vancomicina na circulação de ácidos biliares. Os investigadores deste estudo levantaram a hipótese de que a vancomicina oral atenua a inflamação da mucosa colônica na PSC-DII, restaurando as vias homeostáticas dos ácidos biliares mediadas pela microbiota intestinal. Através destes meios, o estudo visa identificar as vias moleculares do hospedeiro e microbianas intestinais drogáveis associadas à inflamação da mucosa colônica mediada por ácidos biliares em PSC-IBD.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A colangite esclerosante primária (CEP) é a manifestação hepatobiliar clássica da doença inflamatória intestinal (DII). Embora rara, a CEP está associada a necessidades não atendidas significativas e desproporcionais; com riscos aumentados de câncer colorretal e colectomia e maiores taxas de mortalidade por todas as causas em comparação com controles de DII pareados por idade e sexo. Infelizmente, nenhuma terapia médica provou retardar a progressão da doença na PSC-IBD, e o transplante de fígado é a única intervenção que salva vidas para os pacientes. A forte associação entre CEP e DII levou a várias hipóteses patogênicas, nas quais as respostas imunes desreguladas da mucosa são propostas para contribuir. Digno de nota, os investigadores deste estudo identificaram recentemente perfis distintos de transcriptômica da mucosa em PSC-IBD; com relação ao metabolismo do ácido biliar, sinalização do ácido biliar e um papel central da disbiose entérica. Paralelamente, dados piloto de outros grupos mostraram que o tratamento com vancomicina oral (um antibiótico não absorvível específico para o intestino) atenua a inflamação colônica e melhora os marcadores bioquímicos de colestase na CEP. No entanto, não há dados mecanísticos explorando as alterações microbianas do hospedeiro sob tratamento com vancomicina em CEP-DII, nem o impacto da vancomicina na circulação de ácidos biliares.
Neste estudo, quinze pacientes com PSC-DII serão recrutados por meio de um grande centro de referência terciário, que serão submetidos a exame gastrointestinal inferior de acordo com o padrão de atendimento de rotina. Os participantes receberão 4 semanas de tratamento com vancomicina oral e amostras de fezes coletadas em diferentes momentos para avaliar as alterações nos perfis metagenômico, metatranscriptômico e de ácidos biliares. As biópsias colônicas serão coletadas no início e na semana 4 (sigmoidoscopia flexível) e submetidas a sequenciamento de RNA classificado por FACS para identificar alterações nas vias das células epiteliais colônicas. A integração de dados multi-ômica será realizada para descobrir combinações de perfis preditivos, modelar redes microbianas e alterações transcriptômicas do hospedeiro implicadas na resposta à vancomicina oral. Este estudo informará a identificação a jusante de vias moleculares e microbianas específicas do hospedeiro que têm potencial para o desenvolvimento de alvos terapêuticos para PSC-IBD na prática clínica.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Nabil Quraishi, PhD, MRCP
- Número de telefone: 01213712000
- E-mail: nabil.quraishi@nhs.net
Estude backup de contato
- Nome: Palak Trivedi, PhD, MRCP
- Número de telefone: 01213712000
- E-mail: p.j.trivedi@bham.ac.uk
Locais de estudo
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-
-
Birmingham, Reino Unido, B15 2GW
- Recrutamento
- University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust
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Contato:
- Nabil Quraishi
- Número de telefone: 01213712000
- E-mail: nabil.quraishi@nhs.net
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Investigador principal:
- Nabil Quraishi
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Investigador principal:
- Palak J Trivedi
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Investigador principal:
- Tariq Iqbal
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Subinvestigador:
- Naveen Sharma
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Subinvestigador:
- Andrew Beggs
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Subinvestigador:
- Christopher Quince
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Subinvestigador:
- Matthew Brookes
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Subinvestigador:
- Rachel Cooney
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com diagnóstico confirmado de colangite esclerosante primária e colite concomitante
- Colite leve a moderadamente ativa com base na pontuação parcial de Mayo de ≥3 e ≤6
- Agendado para endoscopia digestiva baixa padrão de tratamento como parte da avaliação/vigilância da doença
Critério de exclusão:
- História de colectomia anterior
- Doença isolada do intestino delgado
- Fenótipo estenosante, fistulado ou perianal
- Uso de antibióticos e/ou probióticos nos últimos 3 meses
- Uso de esteroides nas últimas 2 semanas
- Iniciou tiopurinas/metotrexato nos últimos 3 meses
- História de intolerância à vancomicina oral
- Doença hepática descompensada (Child C cirrose)
- Diarréia infecciosa ativa
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Identificar perfis metagenômicos, metatranscriptômicos e de ácidos biliares nas fezes após tratamento com vancomicina oral em PSC-IBD
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Investigar alterações no ácido biliar epitelial da mucosa colônica e vias imunológicas por meio de sequenciamento de RNA classificado por FACS após vancomicina oral
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Identificação de alvos moleculares e microbianos hospedeiros drogáveis por meio de análise de integração multi-ômica
Prazo: 12 meses
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Palavras-chave
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Outros números de identificação do estudo
- RRK7338
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Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
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