Molekyylijäännöstaudin sieppaus paikallisesti edenneessä korkean riskin HPV+:ssa ja HPV-HNSCC:ssä (MERIDIAN)

Kaikkien osien sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta seulontahetkellä tai lain mukainen suostumusikä.
2. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaaditut luvat (esim. tietosuoja), jotka on hankittu koehenkilöltä ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
3. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
4. Paino ≥ 35 kg.
5. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.
6. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu LA-HNSCC suuontelosta, suunnielun, hypofarynxin tai kurkunpään kohdalta.
7. Korkean riskin HPV-negatiiviset LA-HNSCC-potilaat (vaihe III-IVB AJCC/UICC 8. painoksen mukaan) TAI korkean riskin HPV-positiiviset LA-HNSCC-potilaat (vaihe III AJCC/UICC 8. painoksen mukaan). HPV-positiivisia kasvaimia (p16-positiivisia) ei saa ottaa mukaan, kun 12 potilasta on otettu tutkimuksen osaan C.
8. Korrelatiivisia biomarkkeritutkimuksia varten tarvitaan arkistoidut kasvainformaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) näytteet (1 H&E ja 10 värjäämätöntä 5 mikronin objektilasia). Jos leikkaus aiotaan tehdä suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen, kyseisen leikkauksen kasvain FFPE on sallittu.

9. Potilas on ehdokkaana lopulliseen hoitoon: joko leikkaus, jota seuraa säteily tai kemosäteily, TAI lopullinen säteily, TAI lopullinen kemosäteilytys.

   Osallistumiskriteerit osassa C

10. Objektiivinen radiologinen kasvainvaste TT:n tai MRI:n mukaan 8-12 viikon kuluttua lopullisesta terapiasta (leikkaus, jota seuraa säde tai kemosäteily, TAI selvä säteily, TAI määrätty kemosäteilytys)
11. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 satunnaistuksessa.

12. ctDNA:n havaitseminen plasmanäytteistä, jotka on kerätty osassa B joko:

    1. molemmat näytteet on otettu noin viikolla 5 (4-6) ja viikolla 10 (8-12) TAI
    2. vain viikolla 10 (8-12) näyte HUOMAA: Jos ctDNA-tulokset viikolla 10 ovat epäselviä, uusi näyte tulee kerätä ja analysoida tulosten vahvistamiseksi 4 viikon kuluessa.

    Tähän osioon otetaan mukaan enintään 12 potilasta, joilla on HPV+ kasvaimia.

13. Riittävät elinten ja ytimen toiminnot;

    Hemoglobiini ≥ 9 g/dl

    Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 µ/L

    Verihiutalemäärä ≥ 100 000 µ/L

    Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN sallitaan dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän yhteydessä)

    Alaniinitransaminaasi ja aspartaattitransaminaasi ≤ 2,5 × ULN

    Albumiini ≥ 3 g/dl

    Seerumin kreatiniini tai laskettu kreatiniinipuhdistuma Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai CrCl ≥ 40 ml/minuutti

14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (ks. kohta 8.1.1 hedelmällisessä iässä olevien naisten määritelmä ja kuvaus erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä) seulonnasta aina 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. On erittäin suositeltavaa, että naisen miespuolinen kumppani käyttää myös mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

15. Steriloimattomien miespuolisten koehenkilöiden, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä siittiömyrkkyä sisältävää mieskondomia seulonnasta 180 päivään viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. On erittäin suositeltavaa, että miespuolisen kumppanin naispuolinen kumppani käyttää myös erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan, kuten kohdassa 8.1.2 kuvataan. Lisäksi mieshenkilöiden on pidättäydyttävä siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen aikana ja 180 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    Osallistumiskriteerit osassa E

16. Objektiivinen radiologinen kasvainvaste TT:n tai MRI:n mukaan 8-12 viikkoa lopullisen hoidon jälkeen (leikkaus, jota seuraa säde tai kemosäteily, TAI lopullinen säteily, TAI lopullinen kemosäteilytys)

17. CtDNA:ta ei havaittu plasmanäytteissä, jotka analysoitiin viikolla 10 (8-12) osassa B kerätyssä näytteessä.

    Poissulkemiskriteerit:

18. Histologinen tai sytologisesti vahvistettu pään ja kaulan pään ja kaulan syöpä, jonka pään ja kaulan pään ja kaulan pään ja kaulan pään ja kaulan pään ja kaulan pään ja kaulan syöpä on pään ja kaulan pään ja kaulan pään ja kaulan pään pään ja kaulan pään pään ja kaulan pään primaarinen syöpä, jota ei ole määritelty osallistumiskriteereissä, mukaan lukien osallistujat, joilla on tuntematon primaarinen tai ei-sylkirauhanen (esim. nenänielun, sivuonteloiden tai sylkirauhanen) .
19. Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE ≥ Grade 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja. Osallistujat, joilla on peruuttamatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan monalisumabi- ja setuksimabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta päätutkijan kanssa kuultuaan.
20. Todisteet metastaattisesta taudista vaiheittaisessa vaiheessa.
21. Allogeenisen elinsiirron historia.
22. Aiempi allerginen reaktio tai yliherkkyys, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin setuksimabi ja monalitsumabi tai jokin niiden apuaine, tai jos potilaalla on ollut punaisen lihan allergiaa/punkkinpurema.
23. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.

24. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], immuunijärjestelmään liittyvä divertikuliitti [aiempi divertikuliitti divertikuloosin yhteydessä on sallittu, jos se ei ole aktiivinen], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä oireyhtymä [granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]).

    Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Osallistujat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    2. Osallistujat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), pysyvät hormonikorvaushoidossa
    3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa. Osallistujat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain päätutkijan kuulemisen jälkeen
    4. Osallistujat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
25. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni [HBsAg] tulos) tai hepatiitti C (HCV). Osallistujat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
26. Potilaat, joilla on aiemmin ollut ihmisen immuunikatovirusinfektio (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet), suljetaan pois. Testaus potilailla, joilla ei ole tunnettua historiaa tai joilla ei ole tunnettuja riskitekijöitä, ei ole tarpeen.
27. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, kliinisesti merkittävä sepelvaltimotauti tai sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana tai korkea hallitsemattoman rytmihäiriön riski, aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentävät osallistujan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

28. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    1. Pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
    2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
    3. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
    4. Osallistujat, joilla on ollut eturauhassyöpä (kasvain/solmuke/metastaasivaihe) ≤ T2cN0M0 ilman biokemiallista uusiutumista tai etenemistä ja joiden ei tutkijan mielestä katsota tarvitsevan aktiivista puuttumista

29. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 500 ms laskettuna 3 EKG:stä.

    Aikaisempi/samaaikainen hoito

30. Mikä tahansa samanaikainen syöpähoito. Hormonihoidon samanaikainen käyttö ei-syöpään liittyvissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on sallittu.
31. Ei aikaisempaa pään ja kaulan säteilytystä.
32. Aiempi setuksimabi- tai monalitsimabihoito.

33. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio)
    2. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    3. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)

34. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. Huomautus: Osallistujat, jos he ovat ilmoittautuneet, eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen.

    Aikaisempi/samanaikainen kliinisen tutkimuksen kokemus

35. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella, jota on annettu viimeisten 28 päivän aikana ennen satunnaistamista tai samanaikaista ilmoittautumista toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

    Muut poikkeukset

36. Tutkijan arvio siitä, että osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
37. Vain naisille - tällä hetkellä raskaana (vahvistettu positiivisella raskaustestillä) tai imetät.
38. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimukseen osallistumisensa aikana.
39. Kohteet, jotka on vangittu tahattomasti tai jotka eivät voi vapaaehtoisesti antaa suostumusta tai eivät pysty noudattamaan protokollamenettelyjä.