Przechwycenie molekularnej choroby resztkowej w lokoregionalnie zaawansowanym HPV+ i HPV- HNSCC wysokiego ryzyka (MERIDIAN)

Kryteria włączenia dla wszystkich części:

1. Wiek ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego lub wiek wyrażenia zgody zgodnie z prawem.
2. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. dotyczące prywatności danych) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
4. Waga ≥ 35 kg.
5. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.
6. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie LA-HNSCC jamy ustnej, części ustnej gardła, gardła dolnego lub krtani.
7. Pacjenci z wysokim ryzykiem HPV-ujemnym LA-HNSCC (stadium III-IVB według AJCC/UICC 8th Edition) LUB pacjenci z wysokim ryzykiem HPV-dodatnim z LA-HNSCC (stadium III według AJCC/UICC 8th Edition). Guzy HPV dodatnie (p16 dodatnie) nie będą mogły być rekrutowane, gdy 12 pacjentów zostanie włączonych do części C badania.
8. Wymagane są archiwalne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) do badań korelacyjnych biomarkerów (1 H&E i 10 niezabarwionych szkiełek o grubości 5 mikronów). Jeśli operacja ma być wykonana po podpisaniu zgody, dopuszcza się FFPE guza z tej operacji.

9. Pacjent jest kandydatem do ostatecznego leczenia: albo operacji, po której następuje radioterapia lub radiochemioterapia, LUB ostatecznej radioterapii, LUB ostatecznej chemioradioterapii.

   Kryteria włączenia do części C

10. Obiektywna radiologiczna odpowiedź guza na podstawie CT lub MRI po 8-12 tygodniach od ostatecznego leczenia (operacja z następczym napromieniowaniem lub chemioradioterapią, LUB określoną radioterapią, LUB określoną chemioradioterapią)
11. Stan sprawności ECOG równy 0 lub 1 podczas randomizacji.

12. Wykrywanie ctDNA w próbkach osocza pobranych w Części B w:

    1. obie próbki pobrane w przybliżeniu w tygodniu 5 (4-6) i w tygodniu 10 (8-12) LUB
    2. tylko w próbce z tygodnia 10 (8-12) UWAGA: Jeśli wyniki ctDNA w tygodniu 10 są niejednoznaczne, należy pobrać nową próbkę i przeanalizować ją, aby potwierdzić wyniki w ciągu 4 tygodni.

    W tej części zostanie uwzględnionych maksymalnie 12 pacjentów z nowotworami HPV+.

13. Odpowiednie funkcje narządów i szpiku;

    Hemoglobina ≥ 9 g/dl

    Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 µ/l

    Liczba płytek krwi ≥ 100 000 µ/l

    Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN (≤ 3 × GGN jest dopuszczalne w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta)

    Transaminaza alaninowa i transaminaza asparaginianowa ≤ 2,5 × GGN

    Albumina ≥ 3 g/dl

    Kreatynina w surowicy lub obliczony klirens kreatyniny Kreatynina w surowicy < 1,5 x GGN lub CrCl ≥ 40 ml/minutę

14. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 8.1.1, aby zapoznać się z definicją kobiet w wieku rozrodczym i opisem wysoce skutecznych metod antykoncepcji) od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Zdecydowanie zaleca się, aby partner kobiety również stosował prezerwatywę dla mężczyzn i środek plemnikobójczy przez cały ten okres. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

15. Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym od badania przesiewowego do 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerka mężczyzny również stosowała wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały ten okres, jak opisano w punkcie 8.1.2. Ponadto mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia podczas badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Kryteria włączenia do części E

16. Obiektywna radiologiczna odpowiedź guza na podstawie CT lub MRI po 8-12 tygodniach od ostatecznego leczenia (operacja z następczym napromieniowaniem lub chemioradioterapią, LUB definitywna radioterapia, LUB ostateczna chemioradioterapia)

17. Brak wykrycia ctDNA w próbkach osocza analizowanych w 10. tygodniu (8-12) w próbce pobranej w części B.

    Kryteria wyłączenia:

18. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak głowy i szyi o dowolnej innej pierwotnej lokalizacji anatomicznej w obrębie głowy i szyi niewymieniony w kryteriach włączenia, w tym uczestnicy z rakiem płaskonabłonkowym o nieznanej pierwotnej lub innej niż płaskonabłonkowa histologii (np. nosogardzieli, zatok przynosowych lub gruczołów ślinowych) .
19. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE ≥ stopnia 2 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. Uczestnicy z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia monalizumabem i cetuksymabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z głównym badaczem.
20. Dowody choroby przerzutowej w ocenie stopnia zaawansowania.
21. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
22. Historia reakcji alergicznych lub nadwrażliwości przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cetuksymabu i monalizumabu lub którejkolwiek z ich substancji pomocniczych lub jeśli pacjent miał alergię na czerwone mięso / historię ukąszenia kleszcza.
23. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.

24. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków pochodzenia immunologicznego [wcześniejsze zapalenie uchyłków w kontekście uchyłkowatości jest dozwolone, o ile nie jest aktywne], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).

    Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Uczestnicy z bielactwem lub łysieniem
    2. Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego. Uczestnicy bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z kierownikiem badań
    4. Uczestnicy z celiakią kontrolowaną samą dietą
25. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiografii oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV). Kwalifikują się uczestnicy z przebytą lub wyleczoną infekcją HBV (zdefiniowaną jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Uczestnicy z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
26. Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała przeciwko HIV 1/2) są wykluczeni. Badania u pacjentów bez znanej historii lub bez znanych czynników ryzyka nie są wymagane.
27. niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, klinicznie istotna choroba wieńcowa lub zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub wysokie ryzyko niekontrolowanej arytmii, czynna śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub ograniczały zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

28. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
    4. Uczestnicy z rakiem gruczołu krokowego w wywiadzie (stadium guza/węzła/przerzutów) w stadium ≤ T2cN0M0 bez nawrotu lub progresji biochemicznej i którzy w opinii badacza nie wymagają czynnej interwencji

29. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥ 500 ms obliczony na podstawie 3 EKG.

    Wcześniejsza/jednoczesna terapia

30. Jakiekolwiek jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
31. Brak wcześniejszego naświetlania głowy i szyi.
32. Wcześniejsza terapia cetuksymabem lub monalizumabem.

33. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej)

34. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Uwaga: Uczestnicy, jeśli zostali zapisani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie udziału w badaniu i do 30 dni po ostatniej dawce udziału w badaniu.

    Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w badaniach klinicznych

35. Udział w innym badaniu klinicznym, w którym badany produkt był podawany w ciągu ostatnich 28 dni przed randomizacją lub jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

    Inne wyłączenia

36. Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby uczestnik przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
37. Tylko dla kobiet - aktualnie w ciąży (potwierdzonej pozytywnym testem ciążowym) lub karmiących piersią.
38. Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę podczas udziału w badaniu.
39. Podmioty, które są niedobrowolnie uwięzione lub nie są w stanie dobrowolnie wyrazić zgody lub nie są w stanie zastosować się do procedur protokołu.