Выявление молекулярной остаточной болезни при локорегионарно-распространенном ВПЧ+ высокого риска и ВПЧ- ПРГШ (MERIDIAN)

Критерии включения для всех частей:

1. Возраст ≥ 18 лет на момент скрининга или возраст согласия в соответствии с законом.
2. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, конфиденциальность данных), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
4. Вес ≥ 35 кг.
5. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.
6. Гистологически или цитологически подтвержденный LA-HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани.
7. ВПЧ-отрицательные пациенты с LA-HNSCC высокого риска (стадия III-IVB в соответствии с AJCC/UICC, 8-е издание) ИЛИ ВПЧ-положительные пациенты с LA-HNSCC высокого риска (стадия III в соответствии с AJCC/UICC, 8-е издание). ВПЧ-положительные опухоли (p16-положительные) не будут допущены к набору, когда 12 пациентов будут включены в часть C исследования.
8. Для корреляционных исследований биомаркеров требуются архивные образцы опухоли, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) (1 гематоксилин-эозимин и 10 неокрашенных 5-микронных предметных стекол). Если операция будет проведена после подписания согласия, то допускается ФФПЭ опухоли от этой операции.

9. Пациент является кандидатом на окончательное лечение: хирургическое вмешательство с последующим облучением или химиолучевой терапией, ИЛИ окончательное облучение, ИЛИ окончательное химиолучевое лечение.

   Критерии включения в часть C

10. Объективный рентгенологический ответ опухоли по данным КТ или МРТ через 8-12 недель после радикальной терапии (операция с последующей лучевой или химиолучевой терапией, ИЛИ определенная лучевая терапия, ИЛИ определенная химиолучевая терапия)
11. Статус производительности ECOG 0 или 1 при рандомизации.

12. Обнаружение ctDNA в образцах плазмы, собранных в Части B:

    1. оба образца были взяты приблизительно на 5-й (4-6) неделе и на 10-й неделе (8-12) ИЛИ
    2. только в образце на 10-й (8-12) неделе. ПРИМЕЧАНИЕ. Если результаты цтДНК на 10-й неделе сомнительны, следует собрать новый образец и проанализировать его для подтверждения результатов в течение 4 недель.

    В эту часть войдут максимум 12 пациентов с ВПЧ+ опухолями.

13. Адекватные функции органов и костного мозга;

    Гемоглобин ≥ 9 г/дл

    Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 мкл/л

    Количество тромбоцитов ≥ 100 000 мкл/л

    Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (≤ 3 × ВГН допускается при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера)

    Аланиновая трансаминаза и аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 × ВГН

    Альбумин ≥ 3 г/дл

    Креатинин сыворотки или расчетный клиренс креатинина Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN или CrCl ≥ 40 мл/мин

14. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум один высокоэффективный метод контрацепции (см. определение женщин детородного возраста и описание высокоэффективных методов контрацепции в разделе 8.1.1) от скрининга до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Настоятельно рекомендуется, чтобы мужчина-партнер женщины также использовал мужской презерватив и спермицид в течение всего этого периода. Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции.

15. Нестерилизованные субъекты мужского пола, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив со спермицидом с момента скрининга до 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата. Настоятельно рекомендуется, чтобы партнерша мужчины также использовала высокоэффективный метод контрацепции в течение этого периода, как описано в Разделе 8.1.2. Кроме того, субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы во время исследования и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.

    Критерии включения в часть E

16. Объективный рентгенологический ответ опухоли по данным КТ или МРТ через 8-12 недель после радикальной терапии (операция с последующей лучевой или химиолучевой терапией, ИЛИ радикальное облучение, ИЛИ радикальная химиолучевая терапия)

17. Отсутствие обнаружения цДНК в образцах плазмы, проанализированных в образце на 10-й (8-12) неделе, собранном в части B.

    Критерий исключения:

18. Гистологически или цитологически подтвержденный рак головы и шеи любой другой первичной анатомической локализации в области головы и шеи, не указанной в критериях включения, включая участников с плоскоклеточным раком неизвестной первичной или неплоскоклеточной гистологии (например, носоглотки, околоносовых пазух или слюнных желез) .
19. Любая нерешенная токсичность по NCI CTCAE ≥ 2 степени в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. Участники с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении монализумабом и цетуксимабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.
20. Доказательства метастатического заболевания в стадии.
21. История аллогенной трансплантации органов.
22. Аллергические реакции или гиперчувствительность в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу цетуксимабу и монализумабу или любому из их вспомогательных веществ, или если у пациента в анамнезе была аллергия на красное мясо/укусы клещей.
23. История активного первичного иммунодефицита.

24. Активные или задокументированные ранее аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, связанный с иммунной системой [предшествующий дивертикулит в контексте дивертикулеза допускается, если он не является активным], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера синдром [гранулематоз с полиангиитом, базедова болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).

    Исключениями из этого критерия являются:

    1. Участники с витилиго или алопецией
    2. Участники с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии. Участники без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
    4. Участники с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
25. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ [HBsAg]) или гепатит С (ВГС). Участники с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Участники с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
26. Пациенты с известной историей инфекции вирусом иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2) исключаются. Тестирование у пациентов с неизвестным анамнезом или неизвестными факторами риска не требуется.
27. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, клинически значимую ишемическую болезнь сердца или инфаркт миокарда в анамнезе за последние 12 месяцев или высокий риск неконтролируемой аритмии, активное интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность участника дать письменное информированное согласие.

28. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
    2. Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
    4. Участники с раком предстательной железы в анамнезе (стадия опухоли/узла/метастаз) стадии ≤ T2cN0M0 без биохимического рецидива или прогрессирования, которые, по мнению исследователя, не нуждаются в активном вмешательстве

29. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥ 500 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ.

    Предшествующая/сопутствующая терапия

30. Любое одновременное противораковое лечение. Допускается одновременное применение гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
31. Без предварительного облучения головы и шеи.
32. Предыдущая терапия цетуксимабом или монализумабом.

33. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)

34. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примечание. Участники, если они зачислены, не должны получать живую вакцину во время проведения исследовательского вмешательства и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.

    Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

35. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом, введенным в течение последних 28 дней до рандомизации или одновременного включения в другое клиническое исследование, за исключением случаев, когда это обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период последующего наблюдения интервенционного исследования.

    Другие исключения

36. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
37. Только для женщин - беременных в настоящее время (подтверждено положительным тестом на беременность) или кормящих грудью.
38. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время их участия в исследовании.
39. Субъекты, которые принудительно заключены в тюрьму или не могут добровольно дать согласие или не могут соблюдать процедуры протокола.