Interception des maladies résiduelles moléculaires dans les HPV+ et HPV-HNSCC à haut risque locorégional avancé (MERIDIAN)

Critères d'inclusion pour toutes les pièces :

1. Âge ≥ 18 ans au moment du dépistage ou âge de consentement selon la loi.
2. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la confidentialité des données) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Poids ≥ 35 kg.
5. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.
6. LA-HNSCC confirmée histologiquement ou cytologiquement de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx.
7. Patients LA-HNSCC HPV négatifs à haut risque (stade III-IVB selon AJCC/UICC 8e édition) OU patients LA-HNSCC HPV positifs à haut risque (stade III selon AJCC/UICC 8e édition). Les tumeurs HPV positives (p16 positif) ne seront pas autorisées à être recrutées lorsque 12 patients auront été recrutés dans la partie C de l'essai.
8. Des échantillons d'archives tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) pour les études de biomarqueurs corrélatifs sont nécessaires (1 H&E et 10 lames non colorées de 5 microns). Si la chirurgie doit être pratiquée après la signature du consentement, la tumeur FFPE de cette chirurgie est autorisée.

9. Le patient est candidat à un traitement définitif : soit une intervention chirurgicale suivie d'une radiothérapie ou d'une chimioradiothérapie, OU une radiothérapie définitive, OU une chimioradiothérapie définitive.

   Critères d'inclusion pour la partie C

10. Réponse tumorale radiologique objective selon CT ou IRM à 8-12 semaines après le traitement définitif (chirurgie suivie d'une radiothérapie ou d'une chimioradiothérapie, OU d'une radiothérapie définitive, OU d'une chimioradiothérapie définitive)
11. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 lors de la randomisation.

12. Détection d'ADNct dans des échantillons de plasma prélevés dans la partie B dans :

    1. les deux échantillons ont été prélevés environ à la semaine 5 (4-6) et à la semaine 10 (8-12) OU
    2. uniquement dans l'échantillon de la semaine 10 (8-12) REMARQUE : Si les résultats de l'ADNc à la semaine 10 sont équivoques, un nouvel échantillon doit être prélevé et analysé pour confirmer les résultats dans les 4 semaines.

    Un maximum de 12 patients atteints de tumeurs HPV+ seront inclus dans cette partie.

13. Fonctions adéquates des organes et de la moelle;

    Hémoglobine ≥ 9 g/dL

    Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 µ/L

    Numération plaquettaire ≥ 100 000 µ/L

    Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN est autorisé en présence d'un syndrome de Gilbert documenté)

    Alanine transaminase et aspartate transaminase ≤ 2,5 × LSN

    Albumine ≥ 3 g/dL

    Créatinine sérique ou clairance de la créatinine calculée Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/minute

14. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace (voir la section 8.1.1 pour la définition des femmes en âge de procréer et pour une description des méthodes de contraception hautement efficaces) du dépistage à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Il est fortement recommandé au partenaire masculin d'un sujet féminin d'utiliser également un préservatif masculin plus un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

15. Les sujets masculins non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin avec spermicide depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après réception de la dernière dose du traitement à l'étude. Il est fortement recommandé à la partenaire féminine d'un sujet masculin d'utiliser également une méthode de contraception hautement efficace pendant toute cette période, comme décrit dans la section 8.1.2. De plus, les sujets masculins doivent s'abstenir de donner du sperme pendant l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Critères d'inclusion pour la partie E

16. Réponse tumorale radiologique objective selon CT ou IRM à 8-12 semaines après le traitement définitif (chirurgie suivie d'une radiothérapie ou d'une chimioradiothérapie, OU d'une radiothérapie définitive, OU d'une chimioradiothérapie définitive)

17. Aucune détection d'ADNct dans les échantillons de plasma analysés dans l'échantillon de la semaine 10 (8-12) collecté dans la partie B.

    Critère d'exclusion:

18. Cancer de la tête et du cou confirmé histologiquement ou cytologiquement de toute autre localisation anatomique primaire de la tête et du cou non spécifiée dans les critères d'inclusion, y compris les participants atteints d'un carcinome épidermoïde d'histologies primaires ou non squameuses inconnues (par exemple, nasopharynx, sinus paranasal ou glande salivaire) .
19. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE ≥ Grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. Les participants présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par monalizumab et cetuximab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur principal.
20. Preuve de la maladie métastatique dans la stadification.
21. Histoire de la transplantation d'organes allogéniques.
22. Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cétuximab et au monalizumab ou à l'un de leurs excipients ou si le patient avait des antécédents d'allergie à la viande rouge/de morsure de tique.
23. Antécédents d'immunodéficience primaire active.

24. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite d'origine immunitaire [une diverticulite antérieure dans le contexte d'une diverticulose est autorisée à condition qu'elle ne soit pas active], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou maladie de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]).

    Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Participants atteints de vitiligo ou d'alopécie
    2. Participants souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique. Les participants sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le chercheur principal
    4. Participants atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
25. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB [AgHBs]) ou hépatite C (VHC). Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les participants positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
26. Les patients ayant des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs) sont exclus. Les tests chez les patients sans antécédents connus ou sans facteurs de risque connus ne sont pas nécessaires.
27. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, maladie coronarienne cliniquement pertinente ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois ou risque élevé d'arythmie non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle active, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou à une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du participant à donner un consentement éclairé écrit.

28. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

    1. Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du traitement à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
    2. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
    3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
    4. Participants ayant des antécédents de cancer de la prostate (stade tumeur/ganglion/métastase) de stade ≤ T2cN0M0 sans récidive ou progression biochimique et qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas considérés comme nécessitant une intervention active

29. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 500 ms calculée à partir de 3 ECG.

    Traitement antérieur/concomitant

30. Tout traitement anticancéreux concomitant. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est autorisée.
31. Aucune irradiation préalable de la tête et du cou.
32. Traitement antérieur par cetuximab ou monalizumab.

33. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)

34. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Remarque : Les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent l'intervention de l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

    Expérience d'étude clinique antérieure / simultanée

35. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 28 derniers jours précédant la randomisation ou l'inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

    Autres exclusions

36. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
37. Pour les femmes uniquement - actuellement enceintes (confirmées par un test de grossesse positif) ou allaitantes.
38. Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant leur participation à l'étude.
39. Les sujets qui sont involontairement incarcérés ou qui sont incapables de donner volontairement leur consentement ou qui sont incapables de se conformer aux procédures du protocole.