Intercepção de doença residual molecular em HPV+ e HPV-HNSCC de alto risco locorregionalmente avançados (MERIDIAN)

Critérios de inclusão para todas as peças:

1. Idade ≥ 18 anos no momento da triagem ou idade de consentimento de acordo com a lei.
2. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, privacidade de dados) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
4. Peso ≥ 35 kg.
5. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
6. LA-HNSCC confirmado histológica ou citologicamente da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe.
7. Pacientes LA-HNSCC de alto risco HPV negativos (estágio III-IVB de acordo com AJCC/UICC 8ª edição) OU pacientes de alto risco HPV positivos LA-HNSCC (estágio III de acordo com AJCC/UICC 8ª edição). Tumores positivos para HPV (p16 positivo) não poderão ser recrutados quando 12 pacientes tiverem sido inscritos na Parte C do estudo.
8. São necessários espécimes tumorais de arquivo fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) para estudos correlativos de biomarcadores (1 H&E e 10 lâminas não coradas de 5 mícrons). Se a cirurgia for realizada após a assinatura do consentimento, o tumor FFPE dessa cirurgia é permitido.

9. O paciente é candidato ao tratamento definitivo: cirurgia seguida de radiação ou quimiorradiação, OU radiação definitiva, OU quimiorradiação definitiva.

   Critérios de inclusão para a Parte C

10. Resposta radiológica objetiva do tumor de acordo com TC ou RM em 8-12 semanas após a terapia definitiva (cirurgia seguida de radiação ou quimiorradiação, OU radiação definitiva, OU quimiorradiação definitiva)
11. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 na randomização.

12. Detecção de ctDNA em amostras de plasma coletadas na Parte B em:

    1. ambas as amostras coletadas aproximadamente na semana 5 (4-6) e na semana 10 (8-12) OU
    2. apenas na amostra da semana 10 (8-12) OBSERVAÇÃO: Se os resultados do ctDNA na semana 10 forem duvidosos, uma nova amostra deve ser coletada e analisada para confirmar os resultados dentro de 4 semanas.

    Um máximo de 12 pacientes com tumores HPV+ serão incluídos nesta parte.

13. Órgãos e funções medulares adequados;

    Hemoglobina ≥ 9 g/dL

    Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 µ/L

    Contagem de plaquetas ≥ 100.000 µ/L

    Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN é permitido na presença de síndrome de Gilbert documentada)

    Alanina transaminase e aspartato transaminase ≤ 2,5 × LSN

    Albumina ≥ 3 g/dL

    Creatinina sérica ou depuração de creatinina calculada Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou CrCl ≥ 40 mL/minuto

14. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz (consulte a Seção 8.1.1 para definição de mulheres com potencial para engravidar e para uma descrição de métodos contraceptivos altamente eficazes) desde a triagem até 180 dias após a dose final do tratamento do estudo. É fortemente recomendado que o parceiro masculino de uma mulher também use preservativo masculino mais espermicida durante este período. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos de contracepção aceitáveis.

15. Indivíduos do sexo masculino não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar um preservativo masculino com espermicida desde a triagem até 180 dias após o recebimento da dose final do tratamento do estudo. É altamente recomendável que a parceira de um indivíduo do sexo masculino também use um método contraceptivo altamente eficaz durante esse período, conforme descrito na Seção 8.1.2. Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante o estudo e por 180 dias após a dose final do tratamento do estudo.

    Critérios de inclusão para a Parte E

16. Resposta radiológica objetiva do tumor de acordo com TC ou RM em 8-12 semanas após a terapia definitiva (cirurgia seguida de radiação ou quimiorradiação, OU radiação definitiva, OU quimiorradiação definitiva)

17. Nenhuma detecção de ctDNA em amostras de plasma analisadas na amostra da semana 10 (8-12) coletada na Parte B.

    Critério de exclusão:

18. Câncer de cabeça e pescoço confirmado histológica ou citologicamente de qualquer outra localização anatômica primária na cabeça e pescoço não especificada nos critérios de inclusão, incluindo participantes com carcinoma de células escamosas de histologias primárias ou não escamosas desconhecidas (por exemplo, nasofaringe, seios paranasais ou glândula salivar) .
19. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE ≥ Grau 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. Os participantes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com monalizumabe e cetuximabe podem ser incluídos somente após consulta com o investigador principal.
20. Evidência de doença metastática no estadiamento.
21. História do transplante alogênico de órgãos.
22. História de reações alérgicas ou hipersensibilidade atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cetuximabe e monalizumabe ou a qualquer um de seus excipientes ou se o paciente teve história de alergia a carne vermelha/picada de carrapato.
23. História de imunodeficiência primária ativa.

24. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite relacionada ao sistema imunológico [diverticulite prévia no contexto de diverticulose é permitida desde que não esteja ativa], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener síndrome [granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).

    As seguintes são exceções a este critério:

    1. Participantes com vitiligo ou alopecia
    2. Participantes com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica. Participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Pesquisador Principal
    4. Participantes com doença celíaca controlada apenas por dieta
25. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de tuberculose de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV [HBsAg]) ou hepatite C (HCV). Os participantes com uma infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Participantes positivos para anticorpo HCV são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
26. Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos) são excluídos. O teste em pacientes sem histórico conhecido ou sem fatores de risco conhecidos não é necessário.
27. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, doença arterial coronariana clinicamente relevante ou história de infarto do miocárdio nos últimos 12 meses ou alto risco de arritmia não controlada, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do participante de dar consentimento informado por escrito.

28. História de outra malignidade primária, exceto por:

    1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
    2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
    4. Participantes com histórico de câncer de próstata (estágio de tumor/nódulo/metástase) de Estágio ≤ T2cN0M0 sem recorrência ou progressão bioquímica e que, na opinião do investigador, não requerem intervenção ativa

29. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 500 ms calculado a partir de 3 ECGs.

    Terapia Prévia/Concomitante

30. Qualquer tratamento anticancerígeno concomitante. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é permitido.
31. Sem irradiação anterior de cabeça e pescoço.
32. Terapia anterior com cetuximabe ou monalizumabe.

33. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteroides tópicos ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)

34. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. Nota: Os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante a intervenção do estudo e até 30 dias após a última dose da intervenção do estudo.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

35. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado nos últimos 28 dias antes da randomização ou inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.

    Outras exclusões

36. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
37. Apenas para mulheres - atualmente grávidas (confirmadas com teste de gravidez positivo) ou amamentando.
38. Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante sua participação no estudo.
39. Indivíduos encarcerados involuntariamente ou incapazes de fornecer consentimento voluntariamente ou incapazes de cumprir os procedimentos do protocolo.