Molekylær Residual Disease Interception i lokalregionalt avanceret højrisiko HPV+ og HPV-HNSCC (MERIDIAN)

Inklusionskriterier for alle dele:

1. Alder ≥ 18 år på screeningstidspunktet eller samtykkealderen i henhold til lovgivningen.
2. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. databeskyttelse) indhentet fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
4. Vægt ≥ 35 kg.
5. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.
6. Histologisk eller cytologisk bekræftet LA-HNSCC i mundhulen, oropharynx, hypopharynx eller larynx.
7. Højrisiko HPV-negative LA-HNSCC-patienter (stadium III-IVB ifølge AJCC/UICC 8. udgave) ELLER højrisiko-HPV-positive LA-HNSCC-patienter (stadium III ifølge AJCC/UICC 8. udgave). HPV-positive tumorer (p16-positive) vil ikke være tilladt at blive rekrutteret, når 12 patienter er blevet indskrevet i del C af forsøget.
8. Arkiverede tumorformalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) prøver til korrelative biomarkørundersøgelser er påkrævet (1 H&E og 10 ufarvede 5 mikron objektglas). Hvis operation skal udføres efter at have underskrevet samtykke, er tumor FFPE fra den operation tilladt.

9. Patienten er en kandidat til endelig behandling: enten operation efterfulgt af stråling eller kemoradiation, ELLER definitiv stråling, ELLER definitiv kemoradiation.

   Inklusionskriterier for del C

10. Objektiv radiologisk tumorrespons i henhold til CT eller MR 8-12 uger efter endelig behandling (kirurgi efterfulgt af stråling eller kemoradiation, ELLER bestemt stråling, ELLER decideret kemoradiation)
11. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 ved randomisering.

12. Påvisning af ctDNA i plasmaprøver indsamlet i del B i enten:

    1. begge prøver indsamlet i ca. uge 5 (4-6) og i uge 10 (8-12) ELLER
    2. kun i uge 10 (8-12) prøve BEMÆRK: Hvis ctDNA-resultater i uge 10 er tvetydige, bør en ny prøve indsamles og analyseres for at bekræfte resultater inden for 4 uger.

    Der vil maksimalt indgå 12 patienter med HPV+-tumorer i denne del.

13. Tilstrækkelige organ- og marvfunktioner;

    Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

    Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 µ/L

    Blodpladeantal ≥ 100.000 µ/L

    Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN er tilladt i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom)

    Alanintransaminase og aspartattransaminase ≤ 2,5 × ULN

    Albumin ≥ 3 g/dL

    Serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller CrCl ≥ 40 mL/minut

14. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode (se afsnit 8.1.1 for definition af kvinder i den fødedygtige alder og for en beskrivelse af højeffektive præventionsmetoder) fra screening til 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Det anbefales kraftigt, at en kvindes mandlige partner også bruger kondom til mænd plus sæddræbende middel i hele denne periode. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder.

15. Ikke-steriliserede mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom med sæddræbende middel fra screening til 180 dage efter modtagelsen af ​​den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Det anbefales kraftigt, at en mands kvindelige partner også anvender en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode, som beskrevet i afsnit 8.1.2. Derudover skal mandlige forsøgspersoner afstå fra sæddonation under undersøgelsen og i 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Inklusionskriterier for del E

16. Objektiv radiologisk tumorrespons ifølge CT eller MR 8-12 uger efter endelig behandling (kirurgi efterfulgt af stråling eller kemoradiation, ELLER definitiv stråling, ELLER definitiv kemoradiation)

17. Ingen påvisning af ctDNA i plasmaprøver analyseret i uge 10 (8-12) prøven indsamlet i del B.

    Ekskluderingskriterier:

18. Histologisk eller cytologisk bekræftet hoved- og halscancer af enhver anden primær anatomisk placering i hoved og hals, der ikke er specificeret i inklusionskriterierne, herunder deltagere med pladecellekarcinom med ukendt primær eller ikke-pladeepitel histologi (f.eks. nasopharynx, paranasal sinus eller spytkirtel) .
19. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE ≥ Grad 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. Deltagere med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med monalizumab og cetuximab, må kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.
20. Bevis på metastatisk sygdom i stadieinddeling.
21. Historie om allogen organtransplantation.
22. Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cetuximab og monalisumab eller et hvilket som helst af deres hjælpestoffer, eller hvis patienten havde rødt kødallergi/flåtbid.
23. Anamnese med aktiv primær immundefekt.

24. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], immunrelateret diverticulitis [tidligere divertikulitis i forbindelse med divertikulose er tilladt, forudsat at den ikke er aktiv], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]).

    Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Deltagere med vitiligo eller alopeci
    2. Deltagere med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi. Deltagere uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med hovedforskeren
    4. Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene
25. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen [HBsAg] resultat) eller hepatitis C(HCV). Deltagere med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
26. Patienter med en kendt historie med infektion med humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer) er udelukket. Testning hos patienter uden kendt historie eller kendte risikofaktorer er ikke påkrævet.
27. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, klinisk relevant koronararteriesygdom eller historie med myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder eller høj risiko for ukontrolleret arytmi, aktiv interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

28. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    1. Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling og med lav potentiel risiko for tilbagefald
    2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
    4. Deltagere med en anamnese med prostatacancer (tumor/knude/metastasestadium) af stadie ≤ T2cN0M0 uden biokemisk tilbagefald eller progression, og som efter investigators mening ikke anses for at kræve aktiv intervention

29. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥ 500 ms beregnet ud fra 3 EKG'er.

    Forudgående/Samtidig terapi

30. Enhver samtidig kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er tilladt.
31. Ingen forudgående bestråling af hoved og hals.
32. Tidligere cetuximab- eller monalisumab-behandling.

33. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med CT-scanning)

34. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesintervention og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.

    Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

35. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 28 dage forud for randomisering eller samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

    Andre undtagelser

36. Vurdering fra investigator om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.
37. Kun for kvinder - i øjeblikket gravid (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammende.
38. Kvinder, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under deres deltagelse i undersøgelsen.
39. Forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet eller ikke er i stand til frivilligt at give samtykke eller ikke er i stand til at overholde protokolprocedurerne.