Abfangen molekularer Resterkrankungen bei lokoregional fortgeschrittenem Hochrisiko-HPV+ und -HPV-HNSCC (MERIDIAN)

Einschlusskriterien für alle Teile:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Screenings oder Einwilligungsalter gemäß Gesetz.
2. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Datenschutz), die vom Subjekt eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
4. Gewicht ≥ 35 kg.
5. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.
6. Histologisch oder zytologisch bestätigtes LA-HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx.
7. Hochrisiko-HPV-negative LA-HNSCC-Patienten (Stadium III-IVB gemäß AJCC/UICC 8. Ausgabe) ODER Hochrisiko-HPV-positive LA-HNSCC-Patienten (Stadium III gemäß AJCC/UICC 8. Ausgabe). HPV-positive Tumore (p16-positiv) dürfen nicht rekrutiert werden, wenn 12 Patienten in Teil C der Studie aufgenommen wurden.
8. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorproben aus dem Archiv für korrelative Biomarkerstudien sind erforderlich (1 H&E und 10 ungefärbte 5-Mikron-Objektträger). Wenn eine Operation nach Unterzeichnung der Zustimmung durchgeführt wird, ist Tumor-FFPE aus dieser Operation zulässig.

9. Der Patient ist ein Kandidat für eine definitive Behandlung: entweder Operation gefolgt von Bestrahlung oder Radiochemotherapie ODER definitive Bestrahlung ODER definitive Radiochemotherapie.

   Einschlusskriterien für Teil C

10. Objektives radiologisches Ansprechen des Tumors laut CT oder MRT 8-12 Wochen nach definitiver Therapie (Operation gefolgt von Bestrahlung oder Radiochemotherapie, ODER definitive Bestrahlung, ODER definitive Radiochemotherapie)
11. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Randomisierung.

12. Nachweis von ctDNA in Plasmaproben, die in Teil B entnommen wurden, entweder in:

    1. beide Proben wurden etwa in Woche 5 (4–6) und in Woche 10 (8–12) ODER entnommen
    2. nur in Woche 10 (8-12) Probe HINWEIS: Wenn die ctDNA-Ergebnisse in Woche 10 nicht eindeutig sind, sollte eine neue Probe entnommen und analysiert werden, um die Ergebnisse innerhalb von 4 Wochen zu bestätigen.

    In diesen Teil werden maximal 12 Patienten mit HPV-positiven Tumoren aufgenommen.

13. Angemessene Organ- und Markfunktionen;

    Hämoglobin ≥ 9 g/dl

    Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 µ/L

    Thrombozytenzahl ≥ 100.000 µ/L

    Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom ist ≤ 3 × ULN zulässig)

    Alanintransaminase und Aspartattransaminase ≤ 2,5 × ULN

    Albumin ≥ 3 g/dl

    Serum-Kreatinin oder berechnete Kreatinin-Clearance Serum-Kreatinin < 1,5 x ULN oder CrCl ≥ 40 ml/Minute

14. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 8.1.1 für die Definition von Frauen im gebärfähigen Alter und für eine Beschreibung hochwirksamer Verhütungsmethoden). 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Es wird dringend empfohlen, dass der männliche Partner einer weiblichen Person während dieser Zeit auch ein männliches Kondom plus Spermizid verwendet. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

15. Nicht sterilisierte männliche Probanden, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen vom Screening bis 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom für Männer mit Spermizid verwenden. Es wird dringend empfohlen, dass die Partnerin eines männlichen Probanden während dieses Zeitraums ebenfalls eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet, wie in Abschnitt 8.1.2 beschrieben. Darüber hinaus müssen männliche Probanden während der Studie und für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung auf eine Samenspende verzichten.

    Einschlusskriterien für Teil E

16. Objektives radiologisches Ansprechen des Tumors laut CT oder MRT 8-12 Wochen nach definitiver Therapie (Operation gefolgt von Bestrahlung oder Radiochemotherapie, ODER definitive Bestrahlung, ODER definitive Radiochemotherapie)

17. Kein Nachweis von ctDNA in Plasmaproben, die in der in Teil B entnommenen Probe in Woche 10 (8-12) analysiert wurden.

    Ausschlusskriterien:

18. Histologischer oder zytologisch bestätigter Kopf- und Halskrebs an einer anderen primären anatomischen Stelle im Kopf und Hals, die nicht in den Einschlusskriterien angegeben ist, einschließlich Teilnehmern mit Plattenepithelkarzinom unbekannter primärer oder nicht-plattenepithelialer Histologie (z. B. Nasopharynx, Nasennebenhöhlen oder Speicheldrüse) .
19. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE ≥ Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten. Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Monalizumab und Cetuximab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
20. Nachweis einer metastasierten Erkrankung im Staging.
21. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
22. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit aufgrund von Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cetuximab und Monalizumab oder einem ihrer Hilfsstoffe oder wenn der Patient an einer Allergie gegen rotes Fleisch/Zeckenbiss litt.
23. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.

24. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], immunbedingte Divertikulitis [eine frühere Divertikulitis im Zusammenhang mit Divertikulose ist zulässig, sofern sie nicht aktiv ist], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).

    Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert. Teilnehmer ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt
    4. Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
25. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie Tuberkulosetests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen [HBsAg]-Ergebnis) oder Hepatitis C (HCV). Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion für HCV-RNA negativ ist.
26. Patienten mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper) sind ausgeschlossen. Tests bei Patienten ohne bekannte Vorgeschichte oder ohne bekannte Risikofaktoren sind nicht erforderlich.
27. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, klinisch relevante koronare Herzkrankheit oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten oder hohes Risiko für unkontrollierte Arrhythmie, aktive interstitielle Lungenerkrankung, Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

28. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
    4. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Prostatakrebs (Tumor-/Knoten-/Metastasenstadium) im Stadium ≤ T2cN0M0 ohne biochemisches Wiederauftreten oder Fortschreiten, und die nach Ansicht des Prüfarztes als nicht erforderlich erachtet werden aktive Intervention

29. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥ 500 ms, berechnet aus 3 EKGs.

    Vorherige/begleitende Therapie

30. Jede gleichzeitige Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist erlaubt.
31. Keine vorherige Kopf-Hals-Bestrahlung.
32. Vorherige Cetuximab- oder Monalizumab-Therapie.

33. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)

34. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studienintervention und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention keinen Lebendimpfstoff erhalten.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

35. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat, das in den letzten 28 Tagen vor der Randomisierung verabreicht wurde, oder gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

    Andere Ausschlüsse

36. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
37. Nur für Frauen - derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend.
38. Frauen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, während ihrer Teilnahme an der Studie schwanger zu werden.
39. Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind oder nicht in der Lage sind, freiwillig ihre Einwilligung zu erteilen oder die Protokollverfahren nicht einhalten können.