Intercettazione della malattia residua molecolare in HPV+ e HPV- HNSCC ad alto rischio locoregionale avanzato (MERIDIAN)

Criteri di inclusione per tutte le parti:

1. Età ≥ 18 anni al momento dello screening o età del consenso secondo la legge.
2. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, riservatezza dei dati) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
4. Peso ≥ 35 kg.
5. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
6. LA-HNSCC confermato istologicamente o citologicamente della cavità orale, dell'orofaringe, dell'ipofaringe o della laringe.
7. Pazienti LA-HNSCC HPV negativi ad alto rischio (stadio III-IVB secondo AJCC/UICC 8a edizione) o pazienti LA-HNSCC HPV positivi ad alto rischio (stadio III secondo AJCC/UICC 8a edizione). I tumori HPV positivi (p16 positivi) non potranno essere reclutati quando 12 pazienti saranno stati arruolati nella Parte C dello studio.
8. Sono richiesti campioni d'archivio fissati in formalina tumorale e inclusi in paraffina (FFPE) per gli studi sui biomarcatori correlati (1 H&E e 10 vetrini da 5 micron non colorati). Se l'intervento chirurgico verrà eseguito dopo aver firmato il consenso, è consentito il tumore FFPE da tale intervento chirurgico.

9. Il paziente è un candidato per il trattamento definitivo: intervento chirurgico seguito da radioterapia o chemioradioterapia, OPPURE radioterapia definitiva, OPPURE chemioradioterapia definitiva.

   Criteri di inclusione per la parte C

10. Risposta radiologica obiettiva del tumore secondo TC o RM a 8-12 settimane dopo la terapia definitiva (chirurgia seguita da radioterapia o chemioradioterapia, OPPURE radiazione definita, OPPURE chemioradioterapia definita)
11. Performance status ECOG di 0 o 1 alla randomizzazione.

12. Rilevazione del ctDNA nei campioni di plasma raccolti nella Parte B in:

    1. entrambi i campioni raccolti approssimativamente alla settimana 5 (4-6) e alla settimana 10 (8-12) OPPURE
    2. solo nel campione della settimana 10 (8-12) NOTA: se i risultati del ctDNA alla settimana 10 sono equivoci, è necessario raccogliere e analizzare un nuovo campione per confermare i risultati entro 4 settimane.

    In questa parte saranno inclusi un massimo di 12 pazienti con tumori HPV+.

13. Adeguate funzioni degli organi e del midollo;

    Emoglobina ≥ 9 g/dL

    Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 µ/L

    Conta piastrinica ≥ 100.000 µ/L

    Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN è consentito in presenza di sindrome di Gilbert documentata)

    Alanina transaminasi e aspartato transaminasi ≤ 2,5 × ULN

    Albumina ≥ 3 g/dL

    Creatinina sierica o clearance della creatinina calcolata Creatinina sierica < 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 mL/minuto

14. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere la Sezione 8.1.1 per la definizione di donne in età fertile e per una descrizione dei metodi contraccettivi altamente efficaci) dallo screening al 180 giorni dopo la dose finale del trattamento in studio. È fortemente raccomandato che il partner maschile di un soggetto femminile utilizzi anche il preservativo maschile più lo spermicida durante questo periodo. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

15. I soggetti maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile con spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto la dose finale del trattamento in studio. È fortemente raccomandato che la partner femminile di un soggetto maschile utilizzi anche un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo, come descritto nella Sezione 8.1.2. Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma durante lo studio e per 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    Criteri di inclusione per la parte E

16. Risposta radiologica obiettiva del tumore secondo TC o RM a 8-12 settimane dopo la terapia definitiva (chirurgia seguita da radioterapia o chemioradioterapia, OPPURE radiazione definitiva, OPPURE chemioradioterapia definitiva)

17. Nessun rilevamento di ctDNA nei campioni di plasma analizzati nel campione della settimana 10 (8-12) raccolto nella Parte B.

    Criteri di esclusione:

18. Cancro della testa e del collo confermato istologicamente o citologicamente di qualsiasi altra sede anatomica primaria nella testa e nel collo non specificata nei criteri di inclusione, compresi i partecipanti con carcinoma a cellule squamose di istologie primarie o non squamose sconosciute (p. es., rinofaringe, seno paranasale o ghiandola salivare) .
19. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE ≥ Grado 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione. I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente siano esacerbati dal trattamento con monalizumab e cetuximab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il Principal Investigator.
20. Evidenza di malattia metastatica nella stadiazione.
21. Storia del trapianto d'organo allogenico.
22. Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cetuximab e monalizumab o a uno qualsiasi dei loro eccipienti o se il paziente aveva una storia di allergia alla carne rossa/morso di zecca.
23. Storia di immunodeficienza primaria attiva.

24. Disturbi autoimmuni o infiammatori in atto o precedentemente documentati (inclusa la malattia infiammatoria intestinale [p. sindrome [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]).

    Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Partecipanti con vitiligine o alopecia
    2. - Partecipanti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con sostituzione ormonale
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica. I partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il Principal Investigator
    4. Partecipanti con malattia celiaca controllata solo dalla dieta
25. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV [HBsAg]) o epatite C (HCV). I partecipanti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
26. Sono esclusi i pazienti con una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Non è richiesto il test in pazienti senza anamnesi nota o senza fattori di rischio noti.
27. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, coronaropatia clinicamente rilevante o anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi o rischio elevato di aritmia non controllata, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del partecipante di fornire il consenso informato scritto.

28. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
    2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
    4. - Partecipanti con una storia di cancro alla prostata (stadio tumore/nodo/metastasi) di stadio ≤ T2cN0M0 senza recidiva o progressione biochimica e che, secondo l'opinione dello sperimentatore, non richiedono un intervento attivo

29. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥ 500 ms calcolata da 3 ECG.

    Terapia precedente/concomitante

30. Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante. È consentito l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva).
31. Nessuna precedente irradiazione della testa e del collo.
32. Precedente terapia con cetuximab o monalizumab.

33. - Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)

34. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante l'intervento dello studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

35. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato negli ultimi 28 giorni prima della randomizzazione o arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

    Altre esclusioni

36. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
37. Solo per le donne - attualmente in stato di gravidanza (confermato con test di gravidanza positivo) o che allattano.
38. Donne in gravidanza, in allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante la loro partecipazione allo studio.
39. Soggetti incarcerati involontariamente o impossibilitati a fornire volontariamente il consenso o impossibilitati a rispettare le procedure del protocollo.