Zachycení molekulárního reziduálního onemocnění u lokoregionálně pokročilých vysoce rizikových HPV+ a HPV-HNSCC (MERIDIAN)

Kritéria zahrnutí pro všechny části:

1. Věk ≥ 18 let v době screeningu nebo věk souhlasu podle zákona.
2. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. ochrana osobních údajů) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
4. Hmotnost ≥ 35 kg.
5. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.
6. Histologicky nebo cytologicky potvrzená LA-HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu.
7. Pacienti s vysokým rizikem HPV negativní LA-HNSCC (stadium III-IVB podle AJCC/UICC 8. vydání) NEBO pacienti s vysokým rizikem HPV pozitivní LA-HNSCC (stadium III podle AJCC/UICC 8. vydání). HPV pozitivní nádory (p16 pozitivní) nebude možné získat, pokud bude do části C studie zařazeno 12 pacientů.
8. Pro korelativní studie biomarkerů jsou vyžadovány archivní vzorky tumoru formalínem fixované a zalité v parafínu (FFPE) (1 H&E a 10 nebarvených 5mikrometrových sklíček). Pokud bude operace provedena po podepsání souhlasu, pak je povolen nádor FFPE z této operace.

9. Pacient je kandidátem na definitivní léčbu: buď chirurgický zákrok následovaný ozařováním nebo chemoradiací, NEBO definitivní ozařování, NEBO definitivní chemoradiace.

   Kritéria zahrnutí pro část C

10. Objektivní radiologická odpověď nádoru podle CT nebo MRI za 8-12 týdnů po definitivní terapii (operace následovaná ozařováním nebo chemoradiací, NEBO definitivní ozařování, OR definitivní chemoradiace)
11. Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 při randomizaci.

12. Detekce ctDNA ve vzorcích plazmy odebraných v části B buď:

    1. oba vzorky byly odebrány přibližně v 5. týdnu (4-6) a v týdnu 10 (8-12) NEBO
    2. pouze ve vzorku v týdnu 10 (8-12) POZNÁMKA: Pokud jsou výsledky ctDNA v týdnu 10 nejednoznačné, měl by být odebrán nový vzorek a analyzován, aby se výsledky potvrdily do 4 týdnů.

    Do této části bude zařazeno maximálně 12 pacientů s HPV+ nádory.

13. Přiměřené funkce orgánů a kostní dřeně;

    Hemoglobin ≥ 9 g/dl

    Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 µ/l

    Počet krevních destiček ≥ 100 000 µ/l

    Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN je povolen v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu)

    Alanintransamináza a aspartáttransamináza ≤ 2,5 × ULN

    Albumin ≥ 3 g/dl

    Sérový kreatinin nebo vypočtená clearance kreatininu Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo CrCl ≥ 40 ml/min

14. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí od screeningu až po 180 dnů po poslední dávce studijní léčby. Důrazně se doporučuje, aby mužský partner ženy během tohoto období používal také mužský kondom plus spermicid. Vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce.

15. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu do 180 dnů po obdržení poslední dávky studijní léčby používat mužský kondom se spermicidem. Důrazně se doporučuje, aby partnerka mužského subjektu během tohoto období také používala vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno v části 8.1.2. Kromě toho se muži musí během studie a 180 dnů po poslední dávce studijní léčby zdržet dárcovství spermií.

    Kritéria zahrnutí pro část E

16. Objektivní radiologická odpověď nádoru podle CT nebo MRI za 8-12 týdnů po definitivní terapii (operace následovaná ozařováním nebo chemoradiací, NEBO definitivní ozařování, NEBO definitivní chemoradiace)

17. Žádná detekce ctDNA ve vzorcích plazmy analyzovaných ve vzorku v týdnu 10 (8-12) odebraném v části B.

    Kritéria vyloučení:

18. Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina hlavy a krku jakékoli jiné primární anatomické lokalizace v hlavě a krku, která není specifikována v kritériích pro zařazení, včetně pacientů s spinocelulárním karcinomem neznámých primárních nebo neskvamózních histologií (např. nosohltanu, vedlejších nosních dutin nebo slinných žláz) .
19. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE ≥ 2. stupně z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Účastníci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě monalizumabem a cetuximabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
20. Důkaz metastatického onemocnění ve stagingu.
21. Historie alogenní transplantace orgánů.
22. Alergické reakce nebo přecitlivělost v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cetuximab a monalizumab nebo kterékoli z jejich pomocných látek, nebo pokud měl pacient v anamnéze alergii na červené maso/kousnutí klíštětem.
23. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.

24. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitidy související s imunitou [předchozí divertikulitida v kontextu divertikulózy je povolena za předpokladu, že není aktivní], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegener syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).

    Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Účastníci s vitiligem nebo alopecií
    2. Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu. Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s hlavním řešitelem
    4. Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
25. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]) nebo hepatitida C (HCV). Účastníci s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
26. Pacienti se známou anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky) jsou vyloučeni. Testování u pacientů bez známé anamnézy nebo bez známých rizikových faktorů není nutné.
27. nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, klinicky relevantního onemocnění koronárních tepen nebo infarktu myokardu v anamnéze za posledních 12 měsíců nebo vysokého rizika nekontrolované arytmie, aktivní intersticiální plicní choroby, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost účastníka dát písemný informovaný souhlas.

28. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
    4. Účastníci s anamnézou rakoviny prostaty (stadium nádoru/uzliny/metastázy) stadia ≤ T2cN0M0 bez biochemické recidivy nebo progrese a u kterých se podle názoru zkoušejícího nemá za to, že vyžadují aktivní intervenci

29. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 500 ms vypočítaný ze 3 EKG.

    Předcházející/souběžná terapie

30. Jakákoli souběžná protinádorová léčba. Současné užívání hormonální terapie u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. hormonální substituční terapie), je povoleno.
31. Žádné předchozí ozařování hlavy a krku.
32. Předchozí léčba cetuximabem nebo monalizumabem.

33. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studijní intervence. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)

34. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studijní intervence a až 30 dnů po poslední dávce studijní intervence.

    Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie

35. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 28 dnech před randomizací nebo souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

    Další výluky

36. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
37. Pouze pro ženy – aktuálně těhotné (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojící.
38. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během své účasti ve studii.
39. Subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo nejsou schopny dobrovolně poskytnout souhlas nebo nejsou schopny dodržet protokolární postupy.