Molekylär kvarstående sjukdomsavlyssning i lokalt avancerad högrisk HPV+ och HPV-HNSCC (MERIDIAN)

Inklusionskriterier för alla delar:

1. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för screening eller samtyckesålder enligt lag.
2. Skriftligt informerat samtycke och eventuella lokalt erforderliga tillstånd (t.ex. datasekretess) erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
4. Vikt ≥ 35 kg.
5. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor.
6. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat LA-HNSCC i munhålan, orofarynx, hypofarynx eller struphuvud.
7. Högrisk HPV-negativa LA-HNSCC-patienter (stadium III-IVB enligt AJCC/UICC 8:e upplagan) ELLER högrisk-HPV-positiva LA-HNSCC-patienter (stadium III enligt AJCC/UICC 8:e upplagan). HPV-positiva tumörer (p16-positiva) kommer inte att tillåtas rekryteras när 12 patienter har registrerats i del C av studien.
8. Arkiverade tumörformalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) prover för korrelativa biomarkörstudier krävs (1 H&E och 10 ofärgade 5 mikron objektglas). Om operation kommer att utföras efter att samtycke har undertecknats, är tumör FFPE från den operationen tillåten.

9. Patienten är en kandidat för definitiv behandling: antingen operation följt av strålning eller kemoradiation, ELLER definitiv strålning, ELLER definitiv kemoradiation.

   Inklusionskriterier för del C

10. Objektivt radiologiskt tumörsvar enligt CT eller MRT 8-12 veckor efter definitiv behandling (kirurgi följt av strålning eller kemoradiation, ELLER definitiv strålning, ELLER definitiv kemoradiation)
11. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 vid randomisering.

12. Detektion av ctDNA i plasmaprover som samlats in i del B i antingen:

    1. båda proverna togs ungefär vecka 5 (4-6) och vecka 10 (8-12) ELLER
    2. endast i provet vecka 10 (8-12) OBS: Om ctDNA-resultaten vid vecka 10 är tvetydiga, bör ett nytt prov samlas in och analyseras för att bekräfta resultaten inom 4 veckor.

    Maximalt 12 patienter med HPV+-tumörer kommer att ingå i denna del.

13. Tillräckliga organ- och märgfunktioner;

    Hemoglobin ≥ 9 g/dL

    Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500 µ/L

    Trombocytantal ≥ 100 000 µ/L

    Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN är tillåtet i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom)

    Alanintransaminas och aspartattransaminas ≤ 2,5 × ULN

    Albumin ≥ 3 g/dL

    Serumkreatinin eller beräknat kreatininclearance Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller CrCl ≥ 40 mL/minut

14. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod (se avsnitt 8.1.1 för definition av kvinnor i fertil ålder och för en beskrivning av mycket effektiva preventivmedel) från screening till 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Det rekommenderas starkt för den manliga partnern till en kvinnlig försöksperson att även använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder.

15. Icke-steriliserade manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom med spermiedödande medel från screening till 180 dagar efter mottagandet av den sista dosen av studiebehandlingen. Det rekommenderas starkt för den kvinnliga partnern till en manlig försöksperson att också använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period, som beskrivs i avsnitt 8.1.2. Dessutom måste manliga försökspersoner avstå från spermiedonation under studien och i 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

    Inklusionskriterier för del E

16. Objektivt radiologiskt tumörsvar enligt CT eller MRT 8-12 veckor efter definitiv terapi (kirurgi följt av strålning eller kemoradiation, ELLER definitiv strålning, ELLER definitiv kemoradiation)

17. Ingen upptäckt av ctDNA i plasmaprover analyserade under vecka 10 (8-12) prov som samlades in i del B.

    Exklusions kriterier:

18. Histologisk eller cytologiskt bekräftad huvud- och halscancer av någon annan primär anatomisk plats i huvudet och halsen som inte specificeras i inklusionskriterierna inklusive deltagare med skivepitelcancer av okänd primär eller icke-skivepitelhistologi (t.ex. nasofarynx, paranasal sinus eller spottkörtel) .
19. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE ≥ Grad 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna. Deltagare med irreversibel toxicitet som inte rimligen kan förväntas förvärras av behandling med monalizumab och cetuximab får endast inkluderas efter samråd med huvudutredaren.
20. Bevis på metastaserande sjukdom i stadieindelning.
21. Historik om allogen organtransplantation.
22. Anamnes med allergiska reaktioner eller överkänslighet som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som cetuximab och monalizumab eller något av deras hjälpämnen eller om patienten hade rött köttallergi/fästingar.
23. Historik med aktiv primär immunbrist.

24. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], immunrelaterad divertikulit [tidigare divertikulit i samband med divertikulos är tillåten förutsatt att den inte är aktiv], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegener syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]).

    Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Deltagare med vitiligo eller alopeci
    2. Deltagare med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi. Deltagare utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med huvudutredaren
    4. Deltagare med celiaki kontrollerad av enbart diet
25. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och tuberkulostestning i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen [HBsAg]-resultat) eller hepatit C(HCV). Deltagare med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Deltagare som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
26. Patienter med en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar) exkluderas. Testning på patienter utan känd historia eller utan kända riskfaktorer krävs inte.
27. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, kliniskt relevant kranskärlssjukdom eller historia av hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna eller hög risk för okontrollerad arytmi, aktiv interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra deltagarens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.

28. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studiebehandlingen och med låg potentiell risk för återfall
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
    4. Deltagare med prostatacancer i anamnesen (tumör-/nod-/metastasstadiet) av stadium ≤ T2cN0M0 utan biokemiskt återfall eller progression och som enligt utredaren inte bedöms behöva aktivt ingripa

29. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥ 500 ms beräknat från 3 EKG.

    Tidigare/Samtidig terapi

30. Eventuell samtidig anticancerbehandling. Samtidig användning av hormonbehandling för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling) är tillåten.
31. Ingen tidigare strålning av huvud och hals.
32. Tidigare behandling med cetuximab eller monalisumab.

33. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av studieintervention. Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    2. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    3. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)

34. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Obs: Deltagarna, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin medan de får studieintervention och upp till 30 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

    Tidigare/Samtidig klinisk studieerfarenhet

35. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 28 dagarna före randomisering eller samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.

    Andra undantag

36. Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om det är osannolikt att deltagaren kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
37. Endast för kvinnor - för närvarande gravid (bekräftat med positivt graviditetstest) eller ammar.
38. Kvinnor som är gravida, ammar eller avser att bli gravida under sitt deltagande i studien.
39. Försökspersoner som är ofrivilligt fängslade eller är oförmögna att ge sitt samtycke eller inte kan följa protokollet.