Molekylær restsykdom avlytting i lokalregionalt avansert høyrisiko HPV+ og HPV-HNSCC (MERIDIAN)

Inkluderingskriterier for alle deler:

1. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for screening eller samtykkealder i henhold til lov.
2. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. personvern) innhentet fra subjektet før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
4. Vekt ≥ 35 kg.
5. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.
6. Histologisk eller cytologisk bekreftet LA-HNSCC i munnhulen, orofarynx, hypopharynx eller larynx.
7. Høyrisiko HPV-negative LA-HNSCC-pasienter (stadium III-IVB i henhold til AJCC/UICC 8. utgave) ELLER høyrisiko HPV-positive LA-HNSCC-pasienter (stadium III ifølge AJCC/UICC 8. utgave). HPV-positive svulster (p16-positive) vil ikke være tillatt å rekruttere når 12 pasienter har blitt registrert i del C av studien.
8. Arkiverte tumorformalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) prøver for korrelative biomarkørstudier kreves (1 H&E og 10 ufargede 5 mikron lysbilder). Hvis operasjonen skal utføres etter å ha signert samtykke, er tumor FFPE fra den operasjonen tillatt.

9. Pasienten er en kandidat for definitiv behandling: enten kirurgi etterfulgt av stråling eller kjemoradiasjon, ELLER definitiv stråling, ELLER definitiv kjemoradiasjon.

   Inkluderingskriterier for del C

10. Objektiv radiologisk tumorrespons i henhold til CT eller MR 8-12 uker etter definitiv terapi (kirurgi etterfulgt av stråling eller kjemoradiasjon, ELLER bestemt stråling, ELLER definitiv kjemoradiasjon)
11. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 ved randomisering.

12. Påvisning av ctDNA i plasmaprøver samlet i del B i enten:

    1. begge prøvene samlet inn ca. uke 5 (4-6) og uke 10 (8-12) ELLER
    2. bare i uke 10 (8-12) prøve MERK: Hvis ctDNA-resultater ved uke 10 er tvetydige, bør en ny prøve samles inn og analyseres for å bekrefte resultatene innen 4 uker.

    Maks 12 pasienter med HPV+-svulster vil bli inkludert i denne delen.

13. Tilstrekkelige organ- og margfunksjoner;

    Hemoglobin ≥ 9 g/dL

    Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500 µ/L

    Blodplateantall ≥ 100 000 µ/L

    Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (≤ 3 × ULN er tillatt i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom)

    Alanintransaminase og aspartattransaminase ≤ 2,5 × ULN

    Albumin ≥ 3 g/dL

    Serumkreatinin eller beregnet kreatininclearance Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller CrCl ≥ 40 mL/minutt

14. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode (se avsnitt 8.1.1 for definisjon av kvinner i fertil alder og for en beskrivelse av svært effektive prevensjonsmetoder) fra screening til 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Det anbefales på det sterkeste for den mannlige partneren til en kvinnelig person å også bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel gjennom denne perioden. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

15. Ikke-steriliserte mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke et mannlig kondom med spermicid fra screening til 180 dager etter mottak av den siste dosen av studiebehandlingen. Det anbefales på det sterkeste at den kvinnelige partneren til en mannlig forsøksperson også bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden, som beskrevet i avsnitt 8.1.2. I tillegg må mannlige forsøkspersoner avstå fra sæddonasjon under studien og i 180 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen.

    Inkluderingskriterier for del E

16. Objektiv radiologisk tumorrespons i henhold til CT eller MR 8-12 uker etter definitiv terapi (kirurgi etterfulgt av stråling eller kjemoradiasjon, ELLER definitiv stråling, ELLER definitiv kjemoradiasjon)

17. Ingen påvisning av ctDNA i plasmaprøver analysert i uke 10 (8-12) prøven samlet i del B.

    Ekskluderingskriterier:

18. Histologisk eller cytologisk bekreftet hode- og nakkekreft av enhver annen primær anatomisk plassering i hode og nakke som ikke er spesifisert i inklusjonskriteriene, inkludert deltakere med plateepitelkarsinom med ukjent primær eller ikke-plateepitel histologi (f.eks. nasopharynx, paranasal sinus eller spyttkjertel) .
19. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE ≥ Grad 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene. Deltakere med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med monalizumab og cetuximab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med hovedetterforskeren.
20. Bevis på metastatisk sykdom i stadieinndeling.
21. Historie om allogen organtransplantasjon.
22. Anamnese med allergiske reaksjoner eller overfølsomhet tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cetuximab og monalisumab eller noen av deres hjelpestoffer eller hvis pasienten hadde rødt kjøttallergi/flåttbitthistorie.
23. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.

24. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], immunrelatert divertikulitt [tidligere divertikulitt i forbindelse med divertikulose er tillatt forutsatt at den ikke er aktiv], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]).

    Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Deltakere med vitiligo eller alopecia
    2. Deltakere med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi. Deltakere uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter samråd med hovedetterforskeren
    4. Deltakere med cøliaki kontrollert av diett alene
25. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen [HBsAg] resultat), eller hepatitt C(HCV). Deltakere med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Deltakere som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
26. Pasienter med en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer) er ekskludert. Testing hos pasienter uten kjent historie eller ingen kjente risikofaktorer er ikke nødvendig.
27. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, klinisk relevant koronararteriesykdom eller historie med hjerteinfarkt de siste 12 månedene eller høy risiko for ukontrollert arytmi, aktiv interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere deltakerens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

28. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av studiebehandling og med lav potensiell risiko for tilbakefall
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
    4. Deltakere med en historie med prostatakreft (svulst-/knute-/metastasestadium) av stadium ≤ T2cN0M0 uten biokjemisk tilbakefall eller progresjon og som etter utrederens mening ikke anses å kreve aktiv intervensjon

29. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥ 500 ms beregnet fra 3 EKG.

    Tidligere/Samtidig terapi

30. Eventuell samtidig behandling mot kreft. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er tillatt.
31. Ingen tidligere hode- og nakkebestråling.
32. Tidligere cetuximab- eller monalisumab-behandling.

33. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av studieintervensjon. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)

34. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Merk: Deltakere, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar studieintervensjon og opptil 30 dager etter siste dose av studieintervensjon.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

35. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt administrert i løpet av de siste 28 dagene før randomisering eller samtidig innrullering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.

    Andre unntak

36. Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
37. Kun for kvinner - for øyeblikket gravid (bekreftet med positiv graviditetstest) eller ammer.
38. Kvinner som er gravide, ammer eller har tenkt å bli gravide mens de deltar i studien.
39. Personer som er ufrivillig fengslet eller ikke er i stand til å gi samtykke eller ikke er i stand til å overholde protokollprosedyrene.