Intercepción de enfermedades residuales moleculares en HPV+ y HPV- HNSCC locorregionalmente avanzados de alto riesgo (MERIDIAN)

Criterios de inclusión para todas las partes:

1. Edad ≥ 18 años en el momento de la selección o edad de consentimiento según la ley.
2. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, privacidad de datos) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
4. Peso ≥ 35 kg.
5. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
6. LA-HNSCC confirmado histológica o citológicamente de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe.
7. Pacientes con LA-HNSCC negativa para VPH de alto riesgo (estadio III-IVB según AJCC/UICC 8.ª edición) O pacientes con LA-HNSCC positiva para VPH de alto riesgo (estadio III según AJCC/UICC 8.ª edición). No se permitirá el reclutamiento de tumores VPH positivos (p16 positivos) cuando se hayan inscrito 12 pacientes en la Parte C del ensayo.
8. Se requieren muestras tumorales de archivo fijadas en formalina e incluidas en parafina (FFPE) para estudios de biomarcadores correlativos (1 H&E y 10 portaobjetos de 5 micras sin teñir). Si la cirugía se va a realizar después de firmar el consentimiento, entonces se permite la FFPE tumoral de esa cirugía.

9. El paciente es candidato para el tratamiento definitivo: ya sea cirugía seguida de radiación o quimiorradiación, O radiación definitiva, O quimiorradiación definitiva.

   Criterios de inclusión para la Parte C

10. Respuesta tumoral radiológica objetiva según CT o MRI a las 8-12 semanas después de la terapia definitiva (cirugía seguida de radiación o quimiorradiación, O radiación definitiva, O quimiorradiación definitiva)
11. Estado funcional ECOG de 0 o 1 en la aleatorización.

12. Detección de ctDNA en muestras de plasma recolectadas en la Parte B en:

    1. ambas muestras recolectadas aproximadamente en la semana 5 (4-6) y en la semana 10 (8-12) O
    2. solo en la muestra de la semana 10 (8-12) NOTA: Si los resultados de ctDNA en la semana 10 son equívocos, se debe recolectar y analizar una nueva muestra para confirmar los resultados dentro de las 4 semanas.

    En este apartado se incluirán un máximo de 12 pacientes con tumores VPH+.

13. Funciones adecuadas de órganos y médula;

    Hemoglobina ≥ 9 g/dL

    Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 µ/L

    Recuento de plaquetas ≥ 100.000 µ/L

    Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (se permite ≤ 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado)

    Alanina transaminasa y aspartato transaminasa ≤ 2,5 × LSN

    Albúmina ≥ 3 g/dL

    Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina calculado Creatinina sérica < 1,5 x ULN o CrCl ≥ 40 ml/minuto

14. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo (consulte la Sección 8.1.1 para ver la definición de mujeres en edad fértil y una descripción de los métodos anticonceptivos altamente efectivos) desde la detección hasta 180 días después de la dosis final del tratamiento del estudio. Se recomienda enfáticamente que la pareja masculina de una mujer también use condón masculino más espermicida durante este período. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

15. Los sujetos masculinos no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino con espermicida desde la selección hasta 180 días después de recibir la dosis final del tratamiento del estudio. Se recomienda enfáticamente que la pareja femenina de un sujeto masculino también use un método anticonceptivo altamente efectivo durante este período, como se describe en la Sección 8.1.2. Además, los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 180 días posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.

    Criterios de inclusión para la Parte E

16. Respuesta tumoral radiológica objetiva según CT o MRI a las 8-12 semanas después de la terapia definitiva (cirugía seguida de radiación o quimiorradiación, O radiación definitiva, O quimiorradiación definitiva)

17. No se detectó ctDNA en las muestras de plasma analizadas en la muestra de la semana 10 (8-12) recolectada en la Parte B.

    Criterio de exclusión:

18. Cáncer de cabeza y cuello confirmado histológica o citológicamente de cualquier otra ubicación anatómica primaria en la cabeza y el cuello no especificada en los criterios de inclusión, incluidos los participantes con carcinoma de células escamosas de histología primaria o no escamosa desconocida (p. ej., nasofaringe, seno paranasal o glándula salival) .
19. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE ≥ Grado 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. Los participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con monalizumab y cetuximab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
20. Evidencia de enfermedad metastásica en la estadificación.
21. Historia del trasplante alogénico de órganos.
22. Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cetuximab y monalizumab o alguno de sus excipientes o si el paciente tenía antecedentes de alergia a carnes rojas/picadura de garrapata.
23. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

24. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis relacionada con el sistema inmunitario [se permite la diverticulitis previa en el contexto de la diverticulosis siempre que no esté activa], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o enfermedad de Wegener. [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).

    Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Participantes con vitíligo o alopecia
    2. Participantes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica. Se pueden incluir participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
    4. Participantes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta
25. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye la historia clínica, el examen físico y los hallazgos radiográficos, y las pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB [HBsAg]) o hepatitis C (VHC). Los participantes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
26. Se excluyen los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). No se requieren pruebas en pacientes sin antecedentes conocidos o sin factores de riesgo conocidos.
27. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, arteriopatía coronaria clínicamente relevante o antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses o alto riesgo de arritmia no controlada, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del participante para dar su consentimiento informado por escrito.

28. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
    4. Participantes con antecedentes de cáncer de próstata (estadio de tumor/nódulo/metástasis) de estadio ≤ T2cN0M0 sin recurrencia o progresión bioquímica y que, en opinión del investigador, no se considera que requieran una intervención activa

29. Intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 500 ms calculado a partir de 3 ECG.

    Terapia previa/concomitante

30. Cualquier tratamiento contra el cáncer concurrente. Se permite el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
31. Sin irradiación previa de cabeza y cuello.
32. Tratamiento previo con cetuximab o monalizumab.

33. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)

34. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Nota: Los participantes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben la intervención del estudio y hasta 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

35. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 28 días antes de la aleatorización o inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

    Otras exclusiones

36. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
37. Solo para mujeres: actualmente embarazadas (confirmadas con prueba de embarazo positiva) o amamantando.
38. Mujeres que estén embarazadas, amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante su participación en el estudio.
39. Sujetos que están encarcelados involuntariamente o no pueden dar su consentimiento voluntariamente o no pueden cumplir con los procedimientos del protocolo.