Farmakokineettinen, tehokkuus, turvallisuus ja siedettävyystutkimus kerta-annoksella akosiborolia g-HAT-lapsipotilailla (OXA005)

Ihmisen afrikkalainen trypanosomiaasi (HAT) tai unipahoinvointi on henkeä uhkaava sairaus, jonka välittävät tsetse-kärpäset ja jonka aiheuttaa yksisoluinen solunulkoinen loinen, joka elää vapaasti verenkierrossa ja muissa kehon nesteissä, mukaan lukien imusolmuke ja aivo-selkäydinneste (CSF). Afrikkalaisia ​​trypanosomeja on monia; kuitenkin vain kaksi Trypanosoma brucei (T.b.) -lajin alalajia ovat HAT:n aiheuttajia. T.b. gambiense on endeeminen Länsi- ja Keski-Afrikassa ja aiheuttaa yli 98 % nykyisistä tapauksista. Se etenee laimeammin kuin T.b. rhodesiense.

Noin 5 miljoonaa ihmistä asuu alueilla, pääasiassa maaseutualueilla 24 taudin endeemisen maassa Länsi- ja Keski-Afrikassa, joissa T.b.:n aiheuttama HAT. gambiense (g-HAT) katsotaan edelleen kansanterveysongelmaksi; ottaa huomioon, että 51 miljoonan ihmisen arvioidaan olevan tartuntariskissä Afrikan mantereella. Vuonna 2019 ilmoitettiin 864 g-HAT-tapausta, joten globaali tavoite taudin kestävästä eliminoinnista vuoteen 2030 mennessä, mukaan lukien g-HAT:n leviämisen keskeyttäminen, on ennakoitavissa. Jatkuvasti laskeva tapausten määrä johtuu Maailman terveysjärjestön (WHO) tukemista kansallisista valvontaohjelmista, valtioista riippumattomista järjestöistä, kahdenvälisestä yhteistyöstä, yksityisestä sektorista (mukaan lukien lääkeyritykset) ja hyväntekeväisyysjärjestöistä.

Kun raportoitujen tapausten määrä vähenee, myös seuranta- ja erikoisseulonnan resurssit vähenevät. Tämä väheneminen yhdistettynä diagnostisten taitojen ja tautien hallintaosaamisen menettämiseen johtaa heikkoon ja vähemmän erikoistuneeseen HAT-tekniseen ympäristöön. G-HAT:n historia on osoittanut, että taudinpurkauksia tai taudin uusiutumista on jo tapahtunut eri olosuhteissa, kun valvontaa on ollut lievennetty, esim. Etelä-Sudan ja Kongon demokraattinen tasavalta tai yksinkertaisesti siksi, että vaarassa olevat väestöt elävät poliittisesti epävakailla alueilla, mikä rajoittaa pääsyä erikoishoitoon. Vaikka raportoitu esiintyvyys vähenee tasaisesti, mikään malli ei voi tällä hetkellä ennustaa, ettei HAT voisi ilmaantua uudelleen.

Vaikka g-HAT on pääosin aikuisten sairaus, myös lapset sairastuvat eri määriin taudin leviämisen eri alueiden maantieteellisistä ja käyttäytymisominaisuuksista riippuen. Maailmanlaajuisesti WHO:n valvonta- ja valvontaraportissa todetaan: "lasten esiintyvyys on yleensä alle puolet aikuisten tasoista, mikä heijastaa vähemmän altistumista kärpäsille päivittäisten toimien aikana". Médecins Sans Frontières -tietokannan HAT-valvontaprojekteista saatujen tietojen mukaan 684:stä toisen vaiheen HAT-potilaasta 17,5 % oli alle 15-vuotiaita lapsia, joten tarvitaan ponnisteluja lasten valmisteen kehittämiseksi uuden sukupolven oraalisista HAT-hoidoista. Suurin osa HAT:iin liittyvistä merkeistä ja oireista esiintyy samanlaisina lapsipotilailla, joilla on ensimmäisen ja toisen vaiheen sairaus, verrattuna aikuisiin, mukaan lukien unihäiriöt. Trypanosomien esiintyminen kohdunkaulan imusolmukkeissa on harvempaa esikouluikäisillä lapsilla kuin vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla. Toisessa vaiheessa nähdään enemmän lapsia, mikä johtuu todennäköisesti viivästyneen diagnoosin ja veri-aivoesteen epäkypsyydestä. Joissakin tutkimuksissa kuumetta, hepatomegaliaa, splenomegaliaa ja kasvojen turvotusta havaittiin useammin 2–15-vuotiailla lapsilla kuin aikuisilla.

WHO:n vuoden 2019 HAT:n hoitoa koskevien väliohjeiden mukaan hoidon valinta määräytyy kaksivaiheisella arvioinnilla. Ensimmäinen vaihe on kliininen arviointi ja toinen vaihe on CSF-tutkimus (lantiopunktio), jota tarvitaan vain potilaille, joilla on kliinisiä oireita ja merkkejä, jotka viittaavat vakavaan meningoenkefaliittiseen vaiheeseen.

Alle 6-vuotiaille ja alle 20 kg painoisille lapsille, joilla on toisen vaiheen g-HAT, 7-päiväinen, kahdesti päivässä annettava suonensisäinen NECT- tai eflornitiinihoito on ainoa hoitovaihtoehto. Ensimmäisen vaiheen g-Hat-hoito sisältää pentamidiinin lihaksensisäisen injektion 7 päivän ajan. Molemmat hoidot edellyttävät esihoitoa lannepunktiota ja sairaalahoitoa erikoistuneessa terveydenhuoltoympäristössä, mikä ei aina ole mahdollista syrjäisillä Afrikan maaseutualueilla, joissa g-HAT on yleistä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on validoida painoon perustuva altistuminen populaatiofarmakokineettiseen (pop-PK) mallinnukseen, akosiborolin tehoon ja turvallisuuteen 1–14-vuotiailla ensimmäisen ja toisen vaiheen g-HAT-lapsipotilailla. paradigman muutos lasten g-HAT-potilaiden hoidossa, mikä vähentää perheille aiheutuvaa taakkaa (esim. äidit ja koko perhe viettävät vähemmän aikaa hoitoon). Lisäksi, jos kliininen tila sen sallii, kerta-annos suun kautta otettavan lääkkeen antaminen diagnoosihetkellä välttää kalliita sairaalahoitoja erikoistuneissa terveyskeskuksissa, lannepunktiota ja parenteraalisia hoitoja. Lasten hoitoon sitoutuminen ja hoitoon sitoutuminen on yksinkertaisempaa ja lyhentää diagnoosin ja tehokkaan hoidon välistä viivettä, mikä auttaa pysäyttämään taudin etenemisen ja välttämään neurologisia jälkitauteja tässä populaatiossa.

Haastavan tavoitteen saavuttaminen g-HAT:n eliminoimisesta vuoteen 2030 mennessä vaatii turvallisen, tehokkaan ja helppokäyttöisen työkalun, joka mahdollistaa hoidon diagnoosipisteessä kaikille yksilöille, myös lapsille. Kerta-annoksena suun kautta otettavana akosiboroli helpottaisi lasten hoitoon pääsyä.