Farmakokinetikai, hatásossági, biztonságossági és tolerálhatósági vizsgálat egyetlen adag acoziborolról g-HAT gyermekbetegeknél (OXA005)

A humán afrikai trypanosomiasis (HAT), vagy alvásbetegség, a cetse legyek által terjesztett életveszélyes betegség, amelyet egy egysejtű extracelluláris parazita okoz, amely szabadon él a véráramban és más testnedvekben, beleértve a nyirok- és agy-gerincvelői folyadékot (CSF). Az afrikai tripanoszómáknak számos faja létezik; azonban a Trypanosoma brucei (T.b.) fajnak csak két alfaja okozza a HAT-ot. Tuberkulózis. A gambiense Nyugat- és Közép-Afrikában endemikus, és a jelenlegi esetek több mint 98%-át okozza. Lassabb ütemben halad, mint a T.b. rhodesiense.

Körülbelül 5 millió ember él olyan területeken, főként 24 betegségben honos nyugat- és közép-afrikai ország vidéki részein, ahol a T.b. miatti HAT. a gambiense (g-HAT) még mindig közegészségügyi problémának számít; mivel a becslések szerint 51 millió embert fenyeget a fertőzés veszélye az afrikai kontinensen. Mivel 2019-ben 864 g-HAT esetet jelentettek, előrelátható a fenntartható betegségek 2030-ig történő megszüntetése, beleértve a g-HAT átvitelének megszakítását. Az esetek folyamatosan csökkenő száma az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által támogatott nemzeti ellenőrzési programok, a nem kormányzati szervezetek, a kétoldalú együttműködés, a magánszektor (beleértve a gyógyszeripari vállalatokat) és a jótékonysági szervezetek erőfeszítéseinek köszönhető.

A bejelentett esetek számának csökkenésével a felügyeletre és a speciális szűrésre rendelkezésre álló források is szűkülnek. Ez a csökkenés a diagnosztikai készségek és a betegségkezelési szakértelem elvesztésével párosulva gyenge és kevésbé specializált HAT technikai környezethez vezet. A g-HAT története kimutatta, hogy a betegség kitörése vagy újbóli megjelenése már előfordult különböző körülmények között, amikor a felügyelet lazább volt, pl. Dél-Szudánban és a Kongói Demokratikus Köztársaságban (KDK), vagy egyszerűen azért, mert a veszélyeztetett lakosság politikai instabilitású területeken él, ami korlátozza a speciális ellátáshoz való hozzáférést. Még a jelentett előfordulás folyamatos csökkenése mellett sem, jelenleg egyetlen modell sem tudja megjósolni, hogy a HAT ne tudna újra megjelenni.

Bár a g-HAT túlnyomórészt a felnőttek betegsége, a gyermekeket is eltérő arányban érintik, a földrajzi és viselkedési jellemzőktől függően a betegség terjedésének különböző területein. A WHO Ellenőrzési és Felügyeleti Szakértői Bizottsága globális szinten kijelenti: "a gyermekek aránya általában kevesebb, mint a fele a felnőttekének, ami a napi tevékenységek során a legyeknek való kisebb kitettséget tükrözi". A Médecins Sans Frontières adatbázis HAT-ellenőrzési projektekre vonatkozó adatai szerint a 684 második szakaszban lévő HAT-beteg 17,5%-a 15 év alatti gyermek volt, ezért erőfeszítésekre van szükség egy gyermekgyógyászati ​​készítmény kifejlesztésére az orális HAT-kezelések új generációjából. A HAT-hoz kapcsolódó jelek és tünetek hasonló gyakorisággal fordulnak elő első és második stádiumú betegségben szenvedő gyermekbetegeknél, mint a felnőtteknél, beleértve az alvászavarokat is. A nyaki nyirokcsomókban a tripanoszómák jelenléte ritkábban fordul elő óvodáskorú gyermekeknél, mint idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. Több csecsemőt látnak a második szakaszban, valószínűleg a késői diagnózis és a vér-agy gát éretlensége miatt. Egyes vizsgálatokban lázat, hepatomegáliát, splenomegáliát és arcödémát gyakrabban figyeltek meg 2-15 éves gyermekeknél, mint felnőtteknél.

A WHO 2019-es, a HAT kezelésére vonatkozó átmeneti iránymutatások szerint a választott kezelést egy kétlépcsős értékelés határozza meg. Az első lépés a klinikai felmérés, a második lépés a CSF-vizsgálat (lumbalpunkció), amely csak a súlyos meningo-encephalitis stádiumra utaló klinikai tünetekkel és jelekkel rendelkező betegek számára szükséges.

6 évesnél fiatalabb és 20 kg-nál kisebb testtömegű, második stádiumú g-HAT gyermekeknél a 7 napos, naponta kétszer intravénás NECT vagy eflornitin kúra az egyetlen kezelési lehetőség. A g-Hat első szakaszában a kezelés magában foglalja a pentamidin intramuszkuláris injekcióit 7 napon keresztül. Mindkét kezelés előzetes lumbálpunkciót és kórházi kezelést igényel speciális egészségügyi környezetben, ami nem mindig lehetséges a távoli afrikai vidéki területeken, ahol a g-HAT elterjedt.

A jelen vizsgálat célja az akoziborol populáció-farmakokinetikai (pop-PK) modellezése, hatékonysága és biztonságossága alapján a testtömeg-alapú expozíció validálása 1-14 éves kor közötti, első és második stádiumú g-HAT gyermekgyógyászati ​​betegeknél. paradigmaváltás a gyermekkori g-HAT betegek kezelésében, csökkentve a családok későbbi terheit (pl. az anyák és az egész család kevesebb időt töltenek gondozással). Ezen túlmenően, ha a klinikai állapot megengedi, az egyszeri dózisú orális gyógyszer a diagnózis időpontjában történő beadásával elkerülhető a költséges, speciális egészségügyi központokban történő kórházi kezelés, a lumbálpunkció és a parenterális kezelések szükségessége. A gyermekek kezelésének betartása és betartása egyszerűbbé válik, és lerövidíti a diagnózis és a hatékony kezelés közötti késést, ami hozzájárul a betegség progressziójának megállításához és a neurológiai következmények elkerüléséhez ebben a populációban.

A g-HAT 2030-ra történő megszüntetésének kihívást jelentő célkitűzésének eléréséhez biztonságos, hatékony és könnyen használható eszközre van szükség, amely lehetővé teszi a kezelést a diagnózis helyén minden egyén számára, beleértve a gyermekeket is. Egyszeri adagolású orális gyógyszerként az akoziborol megkönnyítené a gyermekek kezelését.