Estudio de farmacocinética, eficacia, seguridad y tolerabilidad de una dosis única de acoziborol en pacientes pediátricos con g-HAT (OXA005)

La tripanosomiasis africana humana (HAT), o enfermedad del sueño, es una enfermedad potencialmente mortal transmitida por la mosca tsetsé y causada por un parásito extracelular unicelular que vive libre en el torrente sanguíneo y otros fluidos corporales, incluidos la linfa y el líquido cefalorraquídeo (LCR). Hay muchas especies de tripanosomas africanos; sin embargo, solo dos subespecies de la especie Trypanosoma brucei (T.b.) son causantes de HAT. Tuberculosis. gambiense es endémica en África Occidental y Central y causa más del 98% de los casos actuales. Progresa a un ritmo más lento que el de T.b. Rhodesiense.

Aproximadamente 5 millones de personas viven en áreas, principalmente en zonas rurales de 24 países con enfermedades endémicas en África occidental y central, donde la HAT debida a T.b. gambiense (g-HAT) aún se considera un problema de salud pública; Considerando que, se estima que 51 millones de personas están en riesgo de infección en el continente africano. Con 864 casos de g-HAT notificados en 2019, es previsible el objetivo mundial de eliminación sostenible de la enfermedad para 2030, incluida la interrupción de la transmisión de g-HAT. La disminución constante del número de casos se debe a los esfuerzos de los programas nacionales de control, apoyados por la Organización Mundial de la Salud (OMS), las organizaciones no gubernamentales, la cooperación bilateral, el sector privado (incluidas las compañías farmacéuticas) y las organizaciones filantrópicas.

A medida que disminuya el número de casos notificados, también disminuirán los recursos para la vigilancia y la detección especializada. Esta disminución, junto con la pérdida de habilidades de diagnóstico y experiencia en el manejo de enfermedades, conducirá a un entorno técnico HAT débil y menos especializado. La historia de g-HAT ha demostrado que los brotes o el resurgimiento de la enfermedad ya han ocurrido en diferentes circunstancias cuando se relajó la vigilancia, p. Sudán del Sur y la República Democrática del Congo (RDC) o simplemente porque las poblaciones en riesgo viven en áreas de inestabilidad política, lo que limita el acceso a la atención especializada. Incluso con una disminución constante de la incidencia notificada, actualmente ningún modelo puede predecir que el HAT no podría resurgir.

Aunque g-HAT es predominantemente una enfermedad de los adultos, los niños también se ven afectados en diversas tasas según las características geográficas y de comportamiento en las diferentes áreas de transmisión de la enfermedad. A nivel mundial, el informe del Comité de Expertos en Control y Vigilancia de la OMS afirma: "las tasas en los niños suelen ser menos de la mitad de las de los adultos, lo que refleja una menor exposición a las moscas durante las actividades diarias". En los datos de la base de datos de Médecins Sans Frontières sobre proyectos de control de HAT, de los 684 pacientes de HAT en segunda etapa incluidos, el 17,5 % eran niños menores de 15 años, por lo que se necesitan esfuerzos para desarrollar una formulación pediátrica a partir de una nueva generación de tratamientos orales de HAT. La mayoría de los signos y síntomas asociados con HAT ocurren con frecuencias similares en pacientes pediátricos con enfermedad de primera y segunda etapa en comparación con los adultos, incluidos los trastornos del sueño. La presencia de tripanosomas en los ganglios linfáticos cervicales es menos frecuente en niños en edad preescolar que en niños mayores y adultos. Se ven más bebés en la segunda etapa, muy probablemente debido al retraso en el diagnóstico y la inmadurez de la barrera hematoencefálica. En algunos estudios, se observaron con más frecuencia fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia y edema facial en niños de 2 a 15 años que en adultos.

Según las directrices provisionales de la OMS de 2019 para el tratamiento de HAT, el tratamiento de elección se determina mediante una evaluación de dos pasos. El primer paso es la evaluación clínica y el segundo paso es el examen del LCR (punción lumbar), que se requiere solo para pacientes con síntomas y signos clínicos que sugieran la etapa meningoencefalítica severa.

Para los niños <6 años y <20 kg de peso corporal que se encuentran en la segunda etapa de g-HAT, la única opción de tratamiento es un ciclo intravenoso de 7 días, dos veces al día, de NECT o eflornitina. El tratamiento en la primera etapa g-Hat consiste en inyecciones intramusculares de pentamidina durante 7 días. Ambos tratamientos requieren una punción lumbar previa al tratamiento y hospitalización en un entorno de atención médica especializada que no siempre es posible en áreas rurales remotas de África donde prevalece el g-HAT.

El objetivo del estudio actual es validar la exposición basada en el peso basada en el modelo de farmacocinética poblacional (pop-PK), la eficacia y la seguridad de acoziborol en pacientes pediátricos de primera y segunda etapa g-HAT de 1 a 14 años de edad que permitan un cambio de paradigma en el manejo de pacientes pediátricos con g-HAT que reduce la carga posterior para las familias (es decir, las madres y toda la familia dedicarán menos tiempo al cuidado). Además, si el estado clínico lo permite, la administración de un fármaco oral en dosis única en el momento del diagnóstico evitará las costosas hospitalizaciones en centros de salud especializados, la punción lumbar y los tratamientos parenterales. El cumplimiento y adherencia de los niños al tratamiento será más sencillo y acortará la demora entre el diagnóstico y el tratamiento efectivo, lo que contribuirá a detener la progresión de la enfermedad y evitar secuelas neurológicas en esta población.

Lograr el desafiante objetivo de la eliminación de g-HAT para 2030 requiere una herramienta segura, eficaz y fácil de usar que permita el tratamiento en el punto de diagnóstico para todas las personas, incluidos los niños. Como fármaco oral de administración única, el acoziborol facilitaría el acceso al tratamiento de los niños.