Badanie farmakokinetyki, skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczej dawki akoziborolu u pacjentów pediatrycznych g-HAT (OXA005)

Ludzka trypanosomatoza afrykańska (HAT) lub śpiączka afrykańska jest zagrażającą życiu chorobą przenoszoną przez muchy tse-tse i wywoływaną przez jednokomórkowego pasożyta zewnątrzkomórkowego, który żyje swobodnie w krwioobiegu i innych płynach ustrojowych, w tym w limfie i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Istnieje wiele gatunków trypanosomów afrykańskich; jednak tylko dwa podgatunki gatunku Trypanosoma brucei (T.b.) są przyczyną HAT. Tb gambiense występuje endemicznie w Afryce Zachodniej i Środkowej i powoduje ponad 98% obecnych przypadków. Postępuje w wolniejszym tempie niż T.b. rodezyjski.

Około 5 milionów ludzi żyje na obszarach, głównie wiejskich, 24 krajów endemicznych w Afryce Zachodniej i Środkowej, gdzie HAT z powodu T.b. gambiense (g-HAT) jest nadal uważany za problem zdrowia publicznego; mając na uwadze, że szacuje się, że na kontynencie afrykańskim zagrożonych jest 51 milionów ludzi. Przy 864 przypadkach g-HAT zgłoszonych w 2019 r. globalny cel trwałej eliminacji chorób do 2030 r., w tym przerwanie transmisji g-HAT, jest przewidywalny. Konsekwentnie spadająca liczba zachorowań to zasługa wysiłków krajowych programów kontroli wspieranych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), organizacje pozarządowe, współpracę bilateralną, sektor prywatny (w tym firmy farmaceutyczne) oraz organizacje filantropijne.

Wraz ze spadkiem liczby zgłaszanych przypadków zmniejszą się również zasoby przeznaczone na nadzór i specjalistyczne badania przesiewowe. Spadek ten, w połączeniu z utratą umiejętności diagnostycznych i wiedzy w zakresie zarządzania chorobami, doprowadzi do słabego i mniej wyspecjalizowanego środowiska technicznego HAT. Historia g-HAT pokazała, że ​​ogniska lub ponowne pojawienie się choroby zdarzały się już w różnych okolicznościach, kiedy nadzór był złagodzony, np. Sudanie Południowym i Demokratycznej Republice Konga (DRK) lub po prostu dlatego, że zagrożone populacje żyją na obszarach o niestabilności politycznej, co ogranicza dostęp do specjalistycznej opieki. Nawet przy stałym spadku zgłaszanej częstości występowania żaden model nie może obecnie przewidzieć, że HAT nie może się ponownie pojawić.

Chociaż g-HAT jest głównie chorobą dorosłych, dzieci są również dotknięte chorobą w różnym stopniu, w zależności od cech geograficznych i behawioralnych w różnych obszarach przenoszenia choroby. Na całym świecie raport Komitetu Ekspertów WHO ds. Kontroli i Nadzoru stwierdza: „wskaźniki u dzieci są zwykle o ponad połowę niższe niż u dorosłych, co odzwierciedla mniejsze narażenie na muchy podczas codziennych czynności”. W danych z bazy danych Médecins Sans Frontières dotyczącej projektów kontrolnych HAT, spośród 684 włączonych pacjentów drugiego stopnia HAT, 17,5% stanowiły dzieci poniżej 15 roku życia, dlatego konieczne są wysiłki w celu opracowania preparatu pediatrycznego z nowej generacji doustnych metod leczenia HAT. Większość objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z HAT występuje z podobną częstością u pacjentów pediatrycznych z chorobą pierwszego i drugiego stopnia w porównaniu z dorosłymi, w tym zaburzenia snu. Obecność trypanosomów w węzłach chłonnych szyjnych jest rzadsza u dzieci w wieku przedszkolnym niż u dzieci starszych i dorosłych. W drugim etapie obserwuje się więcej noworodków, najprawdopodobniej z powodu późnej diagnozy i niedojrzałości bariery krew-mózg. W niektórych badaniach gorączkę, hepatomegalię, splenomegalię i obrzęk twarzy obserwowano częściej u dzieci w wieku od 2 do 15 lat niż u dorosłych.

Zgodnie z tymczasowymi wytycznymi WHO 2019 dotyczącymi leczenia HAT, wybór leczenia jest określany na podstawie dwuetapowej oceny. Pierwszym krokiem jest ocena kliniczna, a drugim badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (nakłucie lędźwiowe), które jest wymagane tylko u pacjentów z objawami klinicznymi sugerującymi ciężki stopień zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.

W przypadku dzieci w wieku <6 lat i masie ciała <20 kg, które są w drugim stadium g-HAT, jedyną opcją leczenia jest 7-dniowy, dwa razy dziennie dożylny kurs NECT lub eflornityny. Leczenie w pierwszym etapie g-Hat polega na domięśniowych iniekcjach pentamidyny przez 7 dni. Obie metody leczenia wymagają wstępnego nakłucia lędźwiowego i hospitalizacji w specjalistycznym środowisku opieki zdrowotnej, co nie zawsze jest możliwe w odległych wiejskich obszarach Afryki, gdzie dominuje g-HAT.

Celem obecnego badania jest walidacja ekspozycji opartej na masie ciała na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej (pop-PK), skuteczności i bezpieczeństwa akoziborolu u pacjentów pediatrycznych pierwszego i drugiego stopnia g-HAT w wieku od 1 do 14 lat, umożliwiając zmiana paradygmatu w postępowaniu z pacjentami pediatrycznymi g-HAT, zmniejszająca późniejsze obciążenie rodzin (tj. matki i cała rodzina będą poświęcać mniej czasu na opiekę). Ponadto, jeśli stan kliniczny na to pozwala, podanie pojedynczej dawki leku doustnego w momencie rozpoznania pozwoli uniknąć kosztownej hospitalizacji w specjalistycznych ośrodkach zdrowia, nakłucia lędźwiowego i leczenia pozajelitowego. Zgodność i przestrzeganie zaleceń lekarskich przez dzieci będzie prostsze i skróci czas pomiędzy rozpoznaniem a skutecznym leczeniem, co przyczyni się do zahamowania progresji choroby i uniknięcia następstw neurologicznych w tej populacji.

Osiągnięcie ambitnego celu, jakim jest eliminacja g-HAT do 2030 r., wymaga bezpiecznego, skutecznego i łatwego w użyciu narzędzia, które umożliwi leczenie w miejscu postawienia diagnozy wszystkim osobom, w tym dzieciom. Jako pojedynczy lek doustny, akoziborol ułatwiłby dzieciom dostęp do leczenia.