Studie zur Pharmakokinetik, Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer Einzeldosis Acoziborole bei pädiatrischen g-HAT-Patienten (OXA005)

Die menschliche afrikanische Trypanosomiasis (HAT) oder Schlafkrankheit ist eine lebensbedrohliche Krankheit, die von Tsetse-Fliegen übertragen und durch einen einzelligen extrazellulären Parasiten verursacht wird, der frei im Blutkreislauf und anderen Körperflüssigkeiten, einschließlich Lymphe und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF), lebt. Es gibt viele Arten afrikanischer Trypanosomen; jedoch sind nur zwei Unterarten der Spezies Trypanosoma brucei (T.b.) ursächlich für HAT. TB gambiense ist in West- und Zentralafrika endemisch und verursacht über 98 % der aktuellen Fälle. Es schreitet in einem langsameren Tempo voran als das von T.b. Rhodesien.

Ungefähr 5 Millionen Menschen leben in Gebieten, hauptsächlich in ländlichen Teilen von 24 Ländern mit Endemien in West- und Zentralafrika, in denen HAT aufgrund von T.b. gambiense (g-HAT) gilt immer noch als Problem der öffentlichen Gesundheit; während auf dem afrikanischen Kontinent schätzungsweise 51 Millionen Menschen einem Infektionsrisiko ausgesetzt sind. Mit 864 gemeldeten g-HAT-Fällen im Jahr 2019 ist das globale Ziel einer nachhaltigen Eliminierung von Krankheiten bis 2030, einschließlich der Unterbrechung der Übertragung von g-HAT, absehbar. Konstant sinkende Fallzahlen sind den Bemühungen nationaler Kontrollprogramme zu verdanken, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO), Nichtregierungsorganisationen, bilateraler Zusammenarbeit, dem Privatsektor (einschließlich Pharmaunternehmen) und philanthropischen Organisationen unterstützt werden.

Da die Zahl der gemeldeten Fälle abnimmt, werden auch die Ressourcen für Überwachung und spezialisiertes Screening zurückgehen. Dieser Rückgang, gepaart mit dem Verlust von diagnostischen Fähigkeiten und Know-how im Krankheitsmanagement, wird zu einem schwachen und weniger spezialisierten technischen HAT-Umfeld führen. Die Geschichte der g-HAT hat gezeigt, dass Ausbrüche oder Wiederauftreten der Krankheit bereits unter anderen Umständen aufgetreten sind, als die Überwachung gelockert wurde, z. Südsudan und der Demokratischen Republik Kongo (DRK) oder einfach, weil die gefährdeten Bevölkerungsgruppen in politisch instabilen Gebieten leben, was den Zugang zu spezialisierter Versorgung einschränkt. Selbst bei einem stetigen Rückgang der gemeldeten Inzidenz kann derzeit kein Modell vorhersagen, dass HAT nicht wieder auftreten könnte.

Obwohl g-HAT überwiegend eine Erkrankung von Erwachsenen ist, sind auch Kinder in unterschiedlichem Ausmaß betroffen, abhängig von den geografischen und verhaltensbezogenen Merkmalen in den verschiedenen Bereichen der Krankheitsübertragung. Weltweit stellt der WHO-Expertenausschuss für Kontroll- und Überwachungsberichte fest: „Die Raten bei Kindern sind normalerweise weniger als halb so hoch wie bei Erwachsenen, was eine geringere Exposition gegenüber Fliegen bei täglichen Aktivitäten widerspiegelt“. In Daten der Médecins Sans Frontières Database zu HAT-Kontrollprojekten waren von 684 eingeschlossenen HAT-Patienten im zweiten Stadium 17,5 % Kinder unter 15 Jahren, daher sind Anstrengungen erforderlich, um eine pädiatrische Formulierung aus einer neuen Generation von oralen HAT-Behandlungen zu entwickeln. Die meisten Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit HeGeBe treten bei pädiatrischen Patienten im ersten und zweiten Krankheitsstadium ähnlich häufig auf wie bei Erwachsenen, einschließlich Schlafstörungen. Das Vorhandensein von Trypanosomen in zervikalen Lymphknoten ist bei Vorschulkindern seltener als bei älteren Kindern und Erwachsenen. Im zweiten Stadium werden mehr Säuglinge gesehen, höchstwahrscheinlich aufgrund einer verzögerten Diagnose und der Unreife der Blut-Hirn-Schranke. In einigen Studien wurden Fieber, Hepatomegalie, Splenomegalie und Gesichtsödeme bei Kindern im Alter von 2 bis 15 Jahren häufiger beobachtet als bei Erwachsenen.

Gemäß den vorläufigen Leitlinien der WHO 2019 zur Behandlung von HeGeBe wird die Wahl der Behandlung durch ein zweistufiges Assessment bestimmt. Der erste Schritt ist die klinische Beurteilung und der zweite Schritt die Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion), die nur bei Patienten mit klinischen Symptomen und Anzeichen, die auf das schwere meningo-enzephalitische Stadium hindeuten, erforderlich ist.

Für Kinder unter 6 Jahren und < 20 kg Körpergewicht im zweiten g-HAT-Stadium ist eine 7-tägige, zweimal tägliche intravenöse Behandlung mit NECT oder Eflornithin die einzige Behandlungsoption. Die Behandlung im ersten g-Hat-Stadium beinhaltet intramuskuläre Injektionen von Pentamidin für 7 Tage. Beide Behandlungen erfordern vor der Behandlung eine Lumbalpunktion und einen Krankenhausaufenthalt in einem spezialisierten Gesundheitsversorgungsumfeld, was in abgelegenen ländlichen Gebieten Afrikas, in denen g-HAT vorherrscht, nicht immer möglich ist.

Das Ziel der aktuellen Studie ist die Validierung der gewichtsbasierten Exposition basierend auf der Populations-Pharmakokinetik (Pop-PK)-Modellierung, Wirksamkeit und Sicherheit von Acoziborol bei pädiatrischen Patienten im ersten und zweiten Stadium der g-HAT im Alter von 1 bis 14 Jahren ein Paradigmenwechsel in der Behandlung von pädiatrischen g-HAT-Patienten, der die Folgebelastung für Familien reduziert (d. h. Mütter und die ganze Familie verbringen weniger Zeit mit der Pflege). Wenn der klinische Zustand dies zulässt, vermeidet die Verabreichung eines oralen Einzeldosismedikaments zum Zeitpunkt der Diagnose außerdem die Notwendigkeit kostspieliger Krankenhausaufenthalte in spezialisierten Gesundheitszentren, Lumbalpunktionen und parenteralen Behandlungen. Compliance und Adhärenz der Behandlung bei Kindern werden unkomplizierter und die Verzögerung zwischen Diagnose und wirksamer Behandlung verkürzen, was dazu beitragen wird, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen und neurologische Folgen in dieser Population zu vermeiden.

Um das anspruchsvolle Ziel der g-HAT-Eliminierung bis 2030 zu erreichen, ist ein sicheres, wirksames und benutzerfreundliches Instrument erforderlich, das die Behandlung zum Zeitpunkt der Diagnose für alle Personen, einschließlich Kinder, ermöglicht. Als orales Medikament zur einmaligen Verabreichung würde Acoziborol den Behandlungszugang für Kinder erleichtern.