Étude de pharmacocinétique, d'efficacité, d'innocuité et de tolérabilité d'une dose unique d'acoziborole chez des patients pédiatriques g-HAT (OXA005)

La trypanosomiase humaine africaine (THA), ou maladie du sommeil, est une maladie potentiellement mortelle transmise par les glossines et causée par un parasite extracellulaire unicellulaire qui vit librement dans le sang et d'autres fluides corporels, y compris la lymphe et le liquide céphalo-rachidien (LCR). Il existe de nombreuses espèces de trypanosomes africains ; cependant, seules deux sous-espèces de l'espèce Trypanosoma brucei (T.b.) sont responsables de la THA. T.b. gambiense est endémique en Afrique de l'Ouest et du Centre et cause plus de 98% des cas actuels. Il progresse à un rythme plus indolent que celui de T.b. rhodesiense.

Environ 5 millions de personnes vivent dans des zones, principalement dans les zones rurales de 24 pays d'endémie de la maladie en Afrique de l'Ouest et du Centre, où la THA due à T.b. gambiense (g-HAT) est toujours considéré comme un problème de santé publique ; tandis que 51 millions de personnes sont estimées à risque d'infection sur le continent africain. Avec 864 cas de g-HAT signalés en 2019, l'objectif mondial d'élimination durable de la maladie d'ici 2030, y compris l'interruption de la transmission de la g-HAT, est prévisible. La baisse constante du nombre de cas est due aux efforts des programmes nationaux de lutte, soutenus par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les organisations non gouvernementales, la coopération bilatérale, le secteur privé (y compris les sociétés pharmaceutiques) et les organisations philanthropiques.

À mesure que le nombre de cas signalés diminuera, les ressources pour la surveillance et le dépistage spécialisé diminueront également. Cette diminution, associée à la perte de compétences en matière de diagnostic et d'expertise en gestion des maladies, conduira à un environnement technique de la THA faible et moins spécialisé. L'histoire de la g-THA a montré que des épidémies ou des réémergences de la maladie se sont déjà produites dans différentes circonstances lorsque la surveillance a été relâchée, par ex. Soudan du Sud et République démocratique du Congo (RDC) ou simplement parce que les populations à risque vivent dans des zones d'instabilité politique, limitant l'accès aux soins spécialisés. Même avec une diminution constante de l'incidence signalée, aucun modèle ne peut actuellement prédire que la THA ne pourrait pas réapparaître.

Bien que la g-HAT soit principalement une maladie des adultes, les enfants sont également touchés à des taux divers selon les caractéristiques géographiques et comportementales dans les différentes zones de transmission de la maladie. À l'échelle mondiale, le rapport du Comité d'experts de l'OMS sur le contrôle et la surveillance indique que "les taux chez les enfants sont généralement inférieurs à la moitié de ceux des adultes, ce qui reflète une exposition moindre aux mouches pendant les activités quotidiennes". Dans les données de la base de données de Médecins Sans Frontières sur les projets de contrôle de la THA, sur 684 patients de deuxième stade de la THA inclus, 17,5 % étaient des enfants de moins de 15 ans. Des efforts sont donc nécessaires pour développer une formulation pédiatrique à partir d'une nouvelle génération de traitements oraux de la THA. La majorité des signes et symptômes associés à la THA surviennent à des fréquences similaires chez les patients pédiatriques atteints de la maladie au premier et au deuxième stade par rapport aux adultes, y compris les troubles du sommeil. La présence de trypanosomes dans les ganglions lymphatiques cervicaux est moins fréquente chez les enfants d'âge préscolaire que chez les enfants plus âgés et les adultes. Plus de nourrissons sont vus au deuxième stade, probablement en raison d'un diagnostic tardif et de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique. Dans certaines études, fièvre, hépatomégalie, splénomégalie et œdème facial ont été observés plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 15 ans que chez les adultes.

Conformément aux directives provisoires de l'OMS 2019 pour le traitement de la THA, le choix du traitement est déterminé par une évaluation en deux étapes. La première étape est l'évaluation clinique et la deuxième étape est l'examen du LCR (ponction lombaire), qui n'est requis que pour les patients présentant des symptômes cliniques et des signes évocateurs du stade méningo-encéphalitique sévère.

Pour les enfants de moins de 6 ans et de moins de 20 kg de poids corporel qui sont au stade g-HAT, une cure intraveineuse de 7 jours, deux fois par jour, de NECT ou d'éflornithine est la seule option de traitement. Le traitement du premier stade g-Hat implique des injections intramusculaires de pentamidine pendant 7 jours. Les deux traitements nécessitent une ponction lombaire et une hospitalisation préalables au traitement dans un environnement de soins de santé spécialisé, ce qui n'est pas toujours possible dans les zones rurales reculées d'Afrique où la g-HAT est répandue.

L'objectif de l'étude actuelle est de valider l'exposition basée sur le poids basée sur la modélisation pharmacocinétique de population (pop-PK), l'efficacité et l'innocuité de l'acoziborole chez les patients pédiatriques g-HAT de premier et deuxième stade de 1 à 14 ans permettant un changement de paradigme dans la prise en charge des patients pédiatriques g-HAT réduisant le fardeau ultérieur pour les familles (c.-à-d. les mères et toute la famille passeront moins de temps à prodiguer des soins). De plus, si l'état clinique le permet, l'administration d'un médicament oral en dose unique au moment du diagnostic évitera une hospitalisation coûteuse dans des centres de santé spécialisés, une ponction lombaire et des traitements parentéraux. L'observance et l'adhésion des enfants au traitement seront plus simples et réduiront le délai entre le diagnostic et le traitement efficace, ce qui contribuera à stopper la progression de la maladie et à éviter les séquelles neurologiques dans cette population.

Atteindre l'objectif ambitieux d'élimination de la g-HAT d'ici 2030 nécessite un outil sûr, efficace et facile à utiliser qui permet un traitement au point de diagnostic pour tous les individus, y compris les enfants. En tant que médicament oral à administration unique, l'acoziborole faciliterait l'accès au traitement pour les enfants.