Исследование фармакокинетики, эффективности, безопасности и переносимости однократной дозы акозиборола у педиатрических пациентов g-HAT (OXA005)

Африканский трипаносомоз человека (ААТ), или сонная болезнь, представляет собой опасное для жизни заболевание, передающееся мухами цеце и вызываемое одноклеточным внеклеточным паразитом, свободно живущим в кровотоке и других жидкостях организма, включая лимфу и спинномозговую жидкость (ЦСЖ). Существует много видов африканских трипаносом; однако только два подвида видов Trypanosoma brucei (T.b.) вызывают HAT. Т.б. gambiense является эндемичным в Западной и Центральной Африке и вызывает более 98% текущих случаев. Он прогрессирует более вялыми темпами, чем T.b. Родезийский.

Приблизительно 5 миллионов человек проживают в районах, главным образом в сельских районах 24 эндемичных по болезни стран Западной и Центральной Африки, где HAT, вызванный T.b. gambiense (g-HAT) по-прежнему считается проблемой общественного здравоохранения; тогда как, по оценкам, 51 миллион человек подвергаются риску заражения на африканском континенте. Учитывая, что в 2019 г. было зарегистрировано 864 случая g-HAT, можно предвидеть глобальную цель устойчивой ликвидации болезни к 2030 г., включая прекращение передачи g-HAT. Постоянное снижение числа случаев заболевания происходит благодаря усилиям национальных программ контроля, поддерживаемых Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), неправительственных организаций, двустороннего сотрудничества, частного сектора (включая фармацевтические компании) и благотворительных организаций.

По мере уменьшения числа зарегистрированных случаев, ресурсы для эпиднадзора и специализированного скрининга также будут сокращаться. Это снижение в сочетании с потерей диагностических навыков и знаний в области лечения заболеваний приведет к слабой и менее специализированной технической среде HAT. История g-HAT показала, что вспышки или повторное появление заболевания уже случались при различных обстоятельствах, когда эпиднадзор был ослаблен, например. Южный Судан и Демократическая Республика Конго (ДРК) или просто потому, что группы риска проживают в районах политической нестабильности, что ограничивает доступ к специализированной помощи. Даже при неуклонном снижении зарегистрированной заболеваемости ни одна модель в настоящее время не может предсказать, что HAT не может появиться снова.

Хотя g-HAT является преимущественно заболеванием взрослых, дети также поражаются с разной частотой в зависимости от географических и поведенческих характеристик в различных областях передачи заболевания. В глобальном масштабе в отчете Комитета экспертов ВОЗ по контролю и надзору говорится: «показатели у детей обычно меньше половины показателей у взрослых, что отражает меньшее воздействие мух во время повседневной деятельности». Согласно данным из базы данных Médecins Sans Frontières по проектам борьбы с HAT, из 684 включенных пациентов с HAT второй стадии 17,5% были детьми в возрасте до 15 лет, поэтому необходимы усилия для разработки педиатрического состава нового поколения пероральных препаратов для лечения HAT. Большинство признаков и симптомов, связанных с HAT, встречаются с одинаковой частотой у детей с первой и второй стадиями заболевания по сравнению со взрослыми, включая нарушения сна. Наличие трипаносом в шейных лимфатических узлах у детей дошкольного возраста встречается реже, чем у детей старшего возраста и взрослых. На второй стадии наблюдается больше младенцев, скорее всего, из-за поздней диагностики и незрелости гематоэнцефалического барьера. В некоторых исследованиях лихорадка, гепатомегалия, спленомегалия и отек лица чаще наблюдались у детей в возрасте от 2 до 15 лет, чем у взрослых.

В соответствии с временными рекомендациями ВОЗ по лечению HAT от 2019 г. выбор лечения определяется двухэтапной оценкой. Первым этапом является клиническая оценка, а вторым этапом — исследование спинномозговой жидкости (люмбальная пункция), которое требуется только для пациентов с клиническими симптомами и признаками, указывающими на тяжелую менинго-энцефалитную стадию.

Для детей младше 6 лет и массы тела <20 кг со второй стадией g-HAT единственным вариантом лечения является 7-дневный курс внутривенного введения два раза в день НЭКТ или эфлорнитина. Лечение на первой стадии Г-ХАТ включает внутримышечные инъекции пентамидина в течение 7 дней. Оба метода лечения требуют предварительной люмбальной пункции и госпитализации в специализированное медицинское учреждение, что не всегда возможно в отдаленных сельских районах Африки, где распространена g-HAT.

Целью настоящего исследования является проверка экспозиции на основе массы тела на основе популяционного фармакокинетического (pop-PK) моделирования, эффективности и безопасности акозиборола у педиатрических пациентов первой и второй стадии g-HAT в возрасте от 1 до 14 лет. изменение парадигмы в лечении педиатрических пациентов с g-HAT, снижающее последующую нагрузку на семьи (т. матери и вся семья будут тратить меньше времени на уход). Кроме того, если позволяет клиническое состояние, однократное пероральное введение препарата в момент постановки диагноза позволит избежать дорогостоящей госпитализации в специализированные медицинские центры, люмбальной пункции и парентерального лечения. Комплаентность и приверженность детей лечению будет более простой и сократит задержку между постановкой диагноза и эффективным лечением, что будет способствовать остановке прогрессирования заболевания и предотвращению неврологических осложнений в этой популяции.

Для достижения сложной цели ликвидации g-HAT к 2030 году требуется безопасный, эффективный и простой в использовании инструмент, который позволяет проводить лечение в момент постановки диагноза для всех людей, включая детей. В качестве перорального препарата для однократного введения акозиборол облегчит доступ к лечению для детей.