Studie farmakokinetiky, účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti jedné dávky acoziborolu u pediatrických pacientů s g-HAT (OXA005)

Lidská africká trypanosomiáza (HAT), neboli spavá nemoc, je život ohrožující onemocnění přenášené mouchami tse-tse a způsobené jednobuněčným extracelulárním parazitem, který žije volně v krevním řečišti a dalších tělesných tekutinách, včetně lymfy a mozkomíšního moku (CSF). Existuje mnoho druhů afrických trypanosomů; avšak pouze dva poddruhy druhu Trypanosoma brucei (T.b.) jsou původci HAT. T.b. gambiense je endemický v západní a střední Africe a způsobuje více než 98 % současných případů. Postupuje pomalejším tempem než u T.b. Rhodesiense.

Přibližně 5 milionů lidí žije v oblastech, zejména ve venkovských částech 24 zemí s endemickými chorobami v západní a střední Africe, kde HAT kvůli T.b. gambiense (g-HAT) je stále považován za problém veřejného zdraví; vzhledem k tomu, že na africkém kontinentu je podle odhadů ohroženo infekcí 51 milionů lidí. S 864 případy g-HAT hlášenými v roce 2019 je globální cíl udržitelné eliminace onemocnění do roku 2030, včetně přerušení přenosu g-HAT, předvídatelný. Trvale klesající počty případů jsou díky úsilí národních kontrolních programů podporovaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO), nevládními organizacemi, bilaterální spoluprací, soukromým sektorem (včetně farmaceutických společností) a filantropickými organizacemi.

S klesajícím počtem hlášených případů se budou snižovat i zdroje na dohled a specializovaný screening. Tento pokles spolu se ztrátou diagnostických dovedností a odborných znalostí v oblasti řízení onemocnění povede ke slabému a méně specializovanému technickému prostředí HAT. Historie g-HAT ukázala, že k propuknutí nebo opětovnému objevení onemocnění již došlo za jiných okolností, když byl dozor uvolněn, např. Jižní Súdán a Demokratická republika Kongo (DRC), nebo jednoduše proto, že ohrožené obyvatelstvo žije v oblastech politické nestability, které omezují přístup ke specializované péči. I při trvalém poklesu hlášené incidence nemůže žádný model v současnosti předpovědět, že by se HAT nemohlo znovu objevit.

Ačkoli je g-HAT převážně onemocněním dospělých, děti jsou také postiženy v různé míře v závislosti na geografických a behaviorálních charakteristikách v různých oblastech přenosu onemocnění. Globálně zpráva expertního výboru WHO pro kontrolu a dohled uvádí: „Množství u dětí je obvykle méně než poloviční než u dospělých, což odráží menší expozici mouchám při každodenních činnostech“. Podle údajů z databáze Lékařů bez hranic o projektech kontroly HAT ze 684 zahrnutých pacientů s HAT ve druhém stádiu tvořily 17,5 % děti mladší 15 let, a proto je třeba vyvinout pediatrickou formulaci z nové generace perorální léčby HAT. Většina známek a příznaků spojených s HAT se vyskytuje u pediatrických pacientů s prvním a druhým stádiem onemocnění s podobnou frekvencí jako u dospělých, včetně poruch spánku. Přítomnost trypanozomů v krčních lymfatických uzlinách je u předškolních dětí méně častá než u starších dětí a dospělých. Ve druhém stádiu je pozorováno více kojenců, s největší pravděpodobností kvůli opožděné diagnóze a nezralosti hematoencefalické bariéry. V některých studiích byly horečka, hepatomegalie, splenomegalie a edém obličeje pozorovány častěji u dětí ve věku 2 až 15 let než u dospělých.

Podle prozatímních pokynů WHO 2019 pro léčbu HAT je zvolená léčba určena dvoustupňovým hodnocením. Prvním krokem je klinické posouzení a druhým krokem vyšetření likvoru (lumbální punkce), které je vyžadováno pouze u pacientů s klinickými příznaky a známkami naznačujícími těžké meningoencefalitické stadium.

Pro děti <6 let a <20 kg tělesné hmotnosti, které jsou ve druhém stádiu g-HAT, je jedinou možností léčby 7denní, dvakrát denně intravenózní podávání NECT nebo eflornithinu. Léčba v první fázi g-Hat zahrnuje intramuskulární injekce pentamidinu po dobu 7 dnů. Obě léčby vyžadují předléčenou lumbální punkci a hospitalizaci ve specializovaném zdravotnickém prostředí, což není vždy možné v odlehlých afrických oblastech, kde převládá g-HAT.

Cílem této studie je ověřit expozici na základě hmotnosti založenou na populačním farmakokinetickém (pop-PK) modelování, účinnosti a bezpečnosti acoziborolu u pediatrických pacientů první a druhé fáze g-HAT ve věku od 1 do 14 let umožňující posun paradigmatu v léčbě dětských pacientů s g-HAT, který snižuje následnou zátěž rodin (tj. matky a celá rodina stráví méně času poskytováním péče). Kromě toho, pokud to klinický stav dovolí, podání jednorázové perorální dávky léku v místě diagnózy zabrání nutnosti nákladné hospitalizace ve specializovaných zdravotnických střediscích, lumbální punkci a parenterální léčbě. Compliance a adherence dětí k léčbě bude přímočařejší a zkrátí prodlevu mezi diagnózou a účinnou léčbou, což přispěje k zastavení progrese onemocnění a zamezení neurologických následků u této populace.

Dosažení náročného cíle eliminace g-HAT do roku 2030 vyžaduje bezpečný, účinný a snadno použitelný nástroj, který umožní léčbu v okamžiku diagnózy všem jedincům, včetně dětí. Acoziborol jako perorální lék na jedno podání by dětem usnadnil přístup k léčbě.