Farmakokinetisk, effektivitet, sikkerhed og tolerabilitetsundersøgelse af en enkelt dosis acoziborol hos g-HAT pædiatriske patienter (OXA005)

Human African trypanosomiasis (HAT), eller sovesyge, er en livstruende sygdom, der overføres af tsetsefluer og forårsaget af en encellet ekstracellulær parasit, der lever frit i blodbanen og andre kropsvæsker, herunder lymfe og cerebrospinalvæske (CSF). Der er mange arter af afrikanske trypanosomer; dog er det kun to underarter af Trypanosoma brucei (T.b.) arten, der er årsag til HAT. T.b. gambiense er endemisk i Vest- og Centralafrika og forårsager over 98% af de nuværende tilfælde. Det skrider frem i et mere indolent tempo end T.b. rhodesiense.

Cirka 5 millioner mennesker bor i områder, hovedsageligt i landlige dele af 24 sygdomsendemiske lande i Vest- og Centralafrika, hvor HAT på grund af T.b. gambiense (g-HAT) betragtes stadig som et folkesundhedsproblem; der henviser til, at 51 millioner mennesker anslås at være i risiko for infektion på det afrikanske kontinent. Med 864 tilfælde af g-HAT rapporteret i 2019 er det globale mål om bæredygtig sygdomseliminering inden 2030, inklusive afbrydelse af overførslen af ​​g-HAT, forudsigelig. Konsekvent faldende antal sager er takket være indsats fra nationale kontrolprogrammer, støttet af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), ikke-statslige organisationer, bilateralt samarbejde, den private sektor (inklusive medicinalvirksomheder) og filantropiske organisationer.

Efterhånden som antallet af rapporterede tilfælde falder, vil ressourcerne til overvågning og specialiseret screening også blive mindre. Dette fald, kombineret med tabet af diagnostiske færdigheder og ekspertise i sygdomshåndtering, vil føre til et svagt og mindre specialiseret HAT-teknisk miljø. Historien om g-HAT har vist, at udbrud eller genopkomst af sygdommen allerede er sket under forskellige omstændigheder, når overvågningen blev slækket, f.eks. Sydsudan og Den Demokratiske Republik Congo (DRC) eller simpelthen fordi de udsatte befolkningsgrupper lever i områder med politisk ustabilitet, hvilket begrænser adgangen til specialiseret pleje. Selv med et konstant fald i rapporteret forekomst, kan ingen model i øjeblikket forudsige, at HAT ikke kunne genopstå.

Selvom g-HAT overvejende er en sygdom hos voksne, påvirkes børn også i forskellige hastigheder afhængigt af de geografiske og adfærdsmæssige karakteristika i de forskellige områder af sygdomsoverførsel. Globalt udtaler WHO's ekspertkomité for kontrol og overvågningsrapport: "hyppigheden hos børn er normalt mindre end halvdelen af ​​dem hos voksne, hvilket afspejler mindre eksponering for fluer under daglige aktiviteter". I data fra Læger uden Grænsers database om HAT-kontrolprojekter, ud af 684 inkluderede HAT-patienter i anden fase, var 17,5 % børn under 15 år, hvorfor der er behov for en indsats for at udvikle en pædiatrisk formulering fra en ny generation af orale HAT-behandlinger. Størstedelen af ​​tegn og symptomer forbundet med HAT forekommer med lignende frekvenser hos pædiatriske patienter med sygdom i første og andet stadium sammenlignet med voksne, inklusive søvnforstyrrelser. Tilstedeværelsen af ​​trypanosomer i cervikale lymfeknuder er mindre hyppig hos førskolebørn end hos ældre børn og voksne. Flere spædbørn ses i anden fase, højst sandsynligt på grund af forsinket diagnose og umodenhed af blod-hjerne-barrieren. I nogle undersøgelser blev feber, hepatomegali, splenomegali og ansigtsødem observeret hyppigere hos børn i alderen 2 til 15 år end hos voksne.

I henhold til WHO 2019 foreløbige retningslinjer for behandling af HAT bestemmes valgbehandlingen af ​​en to-trins vurdering. Det første trin er den kliniske vurdering, og det andet trin er CSF-undersøgelsen (lumbalpunktur), som kun er påkrævet for patienter med kliniske symptomer og tegn, der tyder på det svære meningo-encephalitiske stadium.

For børn <6 år og <20 kg kropsvægt, som er anden fase g-HAT, er en 7-dages, 2 gange daglig intravenøs kur med NECT eller eflornithin den eneste behandlingsmulighed. Behandling i første trin g-Hat involverer intramuskulære injektioner af pentamidin i 7 dage. Begge behandlinger kræver forudgående lumbalpunktur og hospitalsindlæggelse med et specialiseret sundhedsmiljø, som ikke altid er muligt i fjerntliggende landdistrikter i Afrika, hvor g-HAT er udbredt.

Formålet med det aktuelle studie er at validere den vægtbaserede eksponering baseret på populationsfarmakokinetiske (pop-PK) modellering, effektivitet og sikkerhed af acoziborol i første og anden fase af g-HAT pædiatriske patienter fra 1 til 14 år, hvilket muliggør et paradigmeskifte i håndteringen af ​​pædiatriske g-HAT-patienter, der reducerer den efterfølgende byrde på familier (dvs. mødre og hele familien vil bruge mindre tid på at yde omsorg). Hvis den kliniske status tillader det, vil administration af et enkelt-dosis oralt lægemiddel på diagnosestedet desuden undgå behovet for dyr indlæggelse på specialiserede sundhedscentre, lumbalpunktur og parenterale behandlinger. Børns compliance og overholdelse af behandling vil være mere ligetil og vil forkorte forsinkelsen mellem diagnose og effektiv behandling, hvilket vil bidrage til at standse sygdomsprogression og undgå neurologiske følgesygdomme i denne population.

At nå det udfordrende mål med g-HAT-eliminering inden 2030 kræver et sikkert, effektivt og letanvendeligt værktøj, der muliggør behandling på diagnosepunktet for alle individer, inklusive børn. Som et enkelt oralt lægemiddel ville acoziborol lette behandlingsadgangen for børn.