Estudo de Farmacocinética, Eficácia, Segurança e Tolerabilidade de uma Única Dose de Acoziborol em Pacientes Pediátricos g-HAT (OXA005)

A tripanossomíase humana africana (HAT), ou doença do sono, é uma doença potencialmente fatal transmitida por moscas tsé-tsé e causada por um parasita extracelular unicelular que vive livre na corrente sanguínea e em outros fluidos corporais, incluindo linfa e líquido cefalorraquidiano (LCR). Existem muitas espécies de tripanossomas africanos; no entanto, apenas duas subespécies da espécie Trypanosoma brucei (T.b.) são causadoras de HAT. Tb. gambiense é endêmica na África Ocidental e Central e causa mais de 98% dos casos atuais. Ele progride em um ritmo mais indolente do que o da T.b. rhodesiense.

Aproximadamente 5 milhões de pessoas vivem em áreas, principalmente em áreas rurais de 24 países com doenças endêmicas na África Ocidental e Central, onde a HAT devido a T.b. gambiense (g-HAT) ainda é considerado um problema de saúde pública; Considerando que, estima-se que 51 milhões de pessoas estejam em risco de infecção no continente africano. Com 864 casos de g-HAT relatados em 2019, é previsível a meta global de eliminação sustentável da doença até 2030, incluindo a interrupção da transmissão de g-HAT. Números de casos em queda consistente são graças aos esforços de programas nacionais de controle, apoiados pela Organização Mundial da Saúde (OMS), organizações não governamentais, cooperação bilateral, setor privado (incluindo empresas farmacêuticas) e organizações filantrópicas.

À medida que o número de casos notificados diminui, os recursos para vigilância e triagem especializada também diminuem. Essa diminuição, juntamente com a perda de habilidades de diagnóstico e experiência em gerenciamento de doenças, levará a um ambiente técnico de HAT fraco e menos especializado. A história do g-HAT mostrou que surtos ou ressurgimento da doença já aconteceram em diferentes circunstâncias quando a vigilância foi relaxada, por exemplo. Sudão do Sul e República Democrática do Congo (RDC) ou simplesmente porque as populações em risco vivem em zonas de instabilidade política, limitando o acesso a cuidados especializados. Mesmo com uma diminuição constante da incidência relatada, nenhum modelo atualmente pode prever que o HAT não possa ressurgir.

Embora o g-HAT seja predominantemente uma doença de adultos, as crianças também são afetadas em taxas diversas, dependendo das características geográficas e comportamentais nas diferentes áreas de transmissão da doença. Globalmente, o relatório do Comitê de Especialistas em Controle e Vigilância da OMS afirma: "as taxas em crianças são geralmente menos da metade daquelas em adultos, refletindo uma menor exposição a moscas durante as atividades diárias". Nos dados do banco de dados de Médicos Sem Fronteiras sobre projetos de controle da HAT, dos 684 pacientes com HAT de segundo estágio incluídos, 17,5% eram crianças com menos de 15 anos, portanto, são necessários esforços para desenvolver uma formulação pediátrica de uma nova geração de tratamentos HAT orais. A maioria dos sinais e sintomas associados à HAT ocorre em frequências semelhantes em pacientes pediátricos com doença de primeiro e segundo estágios em comparação com adultos, incluindo distúrbios do sono. A presença de tripanossomas nos linfonodos cervicais é menos frequente em pré-escolares do que em crianças maiores e adultos. Mais bebês são vistos no segundo estágio, provavelmente devido ao diagnóstico tardio e à imaturidade da barreira hematoencefálica. Em alguns estudos, febre, hepatomegalia, esplenomegalia e edema facial foram observados com mais frequência em crianças de 2 a 15 anos do que em adultos.

De acordo com as diretrizes provisórias da OMS de 2019 para o tratamento da HAT, a escolha do tratamento é determinada por uma avaliação em duas etapas. A primeira etapa é a avaliação clínica e a segunda etapa é o exame do LCR (punção lombar), que é necessário apenas para pacientes com sintomas e sinais clínicos sugestivos de estágio meningoencefálico grave.

Para crianças <6 anos de idade e <20 kg de peso corporal que estão no segundo estágio g-HAT, um curso intravenoso de 7 dias, duas vezes ao dia, de NECT ou eflornitina é a única opção de tratamento. O tratamento no primeiro estágio g-Hat envolve injeções intramusculares de pentamidina por 7 dias. Ambos os tratamentos requerem punção lombar pré-tratamento e hospitalização com um ambiente de cuidados de saúde especializados que nem sempre é possível em áreas remotas da África rural onde o g-HAT é prevalente.

O objetivo do estudo atual é validar a exposição baseada no peso com base na modelagem farmacocinética populacional (PK-Pop), eficácia e segurança do acoziborol em pacientes pediátricos g-HAT de primeiro e segundo estágio de 1 a 14 anos de idade, permitindo uma mudança de paradigma no tratamento de pacientes pediátricos com g-HAT, reduzindo a carga subsequente para as famílias (ou seja, mães e toda a família gastarão menos tempo cuidando). Além disso, se o estado clínico o permitir, a administração de um medicamento oral em dose única no momento do diagnóstico evitará a necessidade de hospitalizações dispendiosas em centros de saúde especializados, punção lombar e tratamentos parenterais. A adesão e adesão das crianças ao tratamento será mais direta e encurtará o tempo entre o diagnóstico e o tratamento efetivo, o que contribuirá para interromper a progressão da doença e evitar sequelas neurológicas nessa população.

Atingir o objetivo desafiador da eliminação do g-HAT até 2030 requer uma ferramenta segura, eficaz e fácil de usar que permita o tratamento no ponto de diagnóstico para todos os indivíduos, incluindo crianças. Como medicamento oral de administração única, o acoziborol facilitaria o acesso ao tratamento para crianças.