Studio di farmacocinetica, efficacia, sicurezza e tollerabilità di una singola dose di acoziborolo in pazienti pediatrici g-HAT (OXA005)

La tripanosomiasi umana africana (HAT), o malattia del sonno, è una malattia mortale trasmessa dalle mosche tse-tse e causata da un parassita extracellulare unicellulare che vive libero nel flusso sanguigno e in altri fluidi corporei, tra cui la linfa e il liquido cerebrospinale (CSF). Esistono molte specie di tripanosomi africani; tuttavia, solo due sottospecie della specie Trypanosoma brucei (T.b.) sono causative di HAT. Tb gambiense è endemico nell'Africa occidentale e centrale e causa oltre il 98% dei casi attuali. Progredisce a un ritmo più indolente di quello di T.b. rhodesiense.

Circa 5 milioni di persone vivono in aree, principalmente nelle zone rurali di 24 paesi endemici dell'Africa occidentale e centrale, dove l'HAT dovuto a T.b. gambiense (g-HAT) è ancora considerato un problema di salute pubblica; considerando che si stima che 51 milioni di persone siano a rischio di infezione nel continente africano. Con 864 casi di g-HAT segnalati nel 2019, è prevedibile l'obiettivo globale dell'eliminazione sostenibile della malattia entro il 2030, inclusa l'interruzione della trasmissione di g-HAT. Il costante calo del numero di casi è dovuto agli sforzi dei programmi di controllo nazionali, sostenuti dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), dalle organizzazioni non governative, dalla cooperazione bilaterale, dal settore privato (comprese le aziende farmaceutiche) e dalle organizzazioni filantropiche.

Con la diminuzione del numero di casi segnalati, diminuiranno anche le risorse per la sorveglianza e lo screening specializzato. Questa diminuzione, unita alla perdita di capacità diagnostiche e di esperienza nella gestione delle malattie, porterà a un ambiente tecnico HAT debole e meno specializzato. La storia di g-HAT ha dimostrato che i focolai o la ricomparsa della malattia si sono già verificati in circostanze diverse quando la sorveglianza è stata allentata, ad es. Sud Sudan e Repubblica Democratica del Congo (RDC) o semplicemente perché le popolazioni a rischio vivono in aree di instabilità politica, limitando l'accesso alle cure specialistiche. Anche con una costante diminuzione dell'incidenza segnalata, nessun modello può attualmente prevedere che l'HAT non possa riemergere.

Sebbene g-HAT sia prevalentemente una malattia degli adulti, anche i bambini ne sono colpiti a tassi diversi a seconda delle caratteristiche geografiche e comportamentali nelle diverse aree di trasmissione della malattia. A livello globale, il rapporto del Comitato di esperti dell'OMS sul controllo e la sorveglianza afferma: "i tassi nei bambini sono generalmente meno della metà di quelli negli adulti, il che riflette una minore esposizione alle mosche durante le attività quotidiane". Nei dati del database di Medici Senza Frontiere sui progetti di controllo HAT, su 684 pazienti HAT di secondo stadio inclusi, il 17,5% erano bambini di età inferiore ai 15 anni, quindi sono necessari sforzi per sviluppare una formulazione pediatrica da una nuova generazione di trattamenti HAT orali. La maggior parte dei segni e dei sintomi associati all'HAT si verificano con frequenze simili nei pazienti pediatrici con malattia di primo e secondo stadio rispetto agli adulti, compresi i disturbi del sonno. La presenza di tripanosomi nei linfonodi cervicali è meno frequente nei bambini in età prescolare che nei bambini più grandi e negli adulti. Nella seconda fase si osservano più bambini, molto probabilmente a causa del ritardo nella diagnosi e dell'immaturità della barriera emato-encefalica. In alcuni studi, febbre, epatomegalia, splenomegalia ed edema facciale sono stati osservati più frequentemente nei bambini di età compresa tra 2 e 15 anni rispetto agli adulti.

Secondo le linee guida provvisorie dell'OMS 2019 per il trattamento dell'HAT, il trattamento di scelta è determinato da una valutazione in due fasi. Il primo passaggio è la valutazione clinica e il secondo passaggio è l'esame del liquido cerebrospinale (puntura lombare), che è richiesto solo per i pazienti con sintomi e segni clinici indicativi di grave stadio meningo-encefalitico.

Per i bambini di età <6 anni e <20 kg di peso corporeo che sono al secondo stadio g-HAT, un ciclo endovenoso di 7 giorni, due volte al giorno, di NECT o eflornitina è l'unica opzione terapeutica. Il trattamento nella prima fase g-Hat prevede iniezioni intramuscolari di pentamidina per 7 giorni. Entrambi i trattamenti richiedono la puntura lombare pre-trattamento e il ricovero in un ambiente sanitario specializzato che non è sempre possibile nelle remote aree rurali africane dove il g-HAT è prevalente.

Lo scopo del presente studio è convalidare l'esposizione basata sul peso sulla base della modellazione farmacocinetica della popolazione (pop-PK), dell'efficacia e della sicurezza dell'acoziborolo nei pazienti pediatrici g-HAT di primo e secondo stadio da 1 a 14 anni di età, consentendo un cambio di paradigma nella gestione dei pazienti pediatrici g-HAT riducendo il conseguente onere per le famiglie (es. le madri e l'intera famiglia dedicheranno meno tempo alla cura). Inoltre, se lo stato clinico lo consente, la somministrazione di un farmaco orale monodose al momento della diagnosi eviterà la necessità di costosi ricoveri in centri sanitari specializzati, punture lombari e cure parenterali. La compliance e l'adesione dei bambini al trattamento saranno più semplici e ridurranno il ritardo tra la diagnosi e il trattamento efficace, il che contribuirà a fermare la progressione della malattia e ad evitare sequele neurologiche in questa popolazione.

Raggiungere l'ambizioso obiettivo dell'eliminazione di g-HAT entro il 2030 richiede uno strumento sicuro, efficace e di facile utilizzo che consenta il trattamento al punto di diagnosi per tutti gli individui, compresi i bambini. In quanto farmaco orale a singola somministrazione, l'acoziborolo faciliterebbe l'accesso al trattamento per i bambini.