Onderzoek naar farmacokinetiek, werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van een enkelvoudige dosis acoziborole bij pediatrische g-HAT-patiënten (OXA005)

Menselijke Afrikaanse trypanosomiasis (HAT), of slaapziekte, is een levensbedreigende ziekte die wordt overgedragen door tseetseevliegen en wordt veroorzaakt door een eencellige extracellulaire parasiet die vrij leeft in de bloedbaan en andere lichaamsvloeistoffen, waaronder lymfe en cerebrospinale vloeistof (CSF). Er zijn veel soorten Afrikaanse trypanosomen; slechts twee ondersoorten van de soort Trypanosoma brucei (Tb) zijn echter de oorzaak van HAT. T.b. gambiense is endemisch in West- en Centraal-Afrika en veroorzaakt meer dan 98% van de huidige gevallen. Het vordert in een trager tempo dan dat van T.b. rhodesiense.

Ongeveer 5 miljoen mensen leven in gebieden, voornamelijk in landelijke delen van 24 ziekte-endemische landen in West- en Centraal-Afrika, waar HAT als gevolg van T.b. gambiense (g-HAT) wordt nog steeds beschouwd als een probleem voor de volksgezondheid; overwegende dat naar schatting 51 miljoen mensen op het Afrikaanse continent het risico lopen besmet te worden. Met 864 gevallen van g-HAT gemeld in 2019, is het wereldwijde doel van duurzame uitroeiing van ziekten tegen 2030, inclusief de onderbreking van de overdracht van g-HAT, te voorzien. Het constant dalende aantal gevallen is te danken aan de inspanningen van nationale controleprogramma's, ondersteund door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), niet-gouvernementele organisaties, bilaterale samenwerking, de particuliere sector (inclusief farmaceutische bedrijven) en filantropische organisaties.

Naarmate het aantal gemelde gevallen afneemt, zullen ook de middelen voor surveillance en gespecialiseerde screening afnemen. Deze afname, in combinatie met het verlies van diagnostische vaardigheden en expertise op het gebied van ziektebeheer, zal leiden tot een zwakke en minder gespecialiseerde technische HAT-omgeving. De geschiedenis van g-HAT heeft aangetoond dat uitbraken of het opnieuw opduiken van de ziekte al hebben plaatsgevonden onder verschillende omstandigheden toen het toezicht werd versoepeld, b.v. Zuid-Soedan en de Democratische Republiek Congo (DRC) of simpelweg omdat de risicogroepen in gebieden met politieke instabiliteit leven, waardoor de toegang tot gespecialiseerde zorg wordt beperkt. Zelfs met een gestage afname van de gerapporteerde incidentie, kan momenteel geen enkel model voorspellen dat HAT niet opnieuw zou kunnen opduiken.

Hoewel g-HAT voornamelijk een ziekte van volwassenen is, worden kinderen ook in verschillende mate getroffen, afhankelijk van de geografische en gedragskenmerken in de verschillende gebieden van ziekteoverdracht. Wereldwijd stelt het rapport van de WHO-expertcommissie voor controle en toezicht: "de percentages bij kinderen zijn gewoonlijk minder dan de helft van die bij volwassenen, wat wijst op minder blootstelling aan vliegen tijdens dagelijkse activiteiten". In gegevens van de Artsen Zonder Grenzen Database over HAT-bestrijdingsprojecten, van de 684 geïncludeerde HAT-patiënten in de tweede fase, waren 17,5% kinderen onder de 15 jaar. Daarom zijn er inspanningen nodig om een ​​pediatrische formulering te ontwikkelen van een nieuwe generatie orale HAT-behandelingen. De meeste tekenen en symptomen geassocieerd met HAT komen met vergelijkbare frequenties voor bij pediatrische patiënten met ziekte in het eerste en tweede stadium in vergelijking met volwassenen, inclusief slaapstoornissen. De aanwezigheid van trypanosomen in de cervicale lymfeklieren komt minder vaak voor bij kleuters dan bij oudere kinderen en volwassenen. Er worden meer baby's gezien in de tweede fase, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van een vertraagde diagnose en de onrijpheid van de bloed-hersenbarrière. In sommige onderzoeken werden koorts, hepatomegalie, splenomegalie en gezichtsoedeem vaker waargenomen bij kinderen van 2 tot 15 jaar dan bij volwassenen.

Volgens de tussentijdse richtlijnen van de WHO 2019 voor de behandeling van HAT wordt de keuzebehandeling bepaald door een beoordeling in twee stappen. De eerste stap is de klinische beoordeling en de tweede stap is het CSF-onderzoek (lumbaalpunctie), dat alleen nodig is voor patiënten met klinische symptomen en tekenen die wijzen op het ernstige meningo-encefalitische stadium.

Voor kinderen <6 jaar oud en <20 kg lichaamsgewicht die tweede stadium g-HAT zijn, is een 7-daagse, tweemaal daagse intraveneuze kuur met NECT of eflornithine de enige behandelingsoptie. De behandeling in de eerste fase van g-Hat omvat intramusculaire injecties van pentamidine gedurende 7 dagen. Beide behandelingen vereisen een lumbale punctie voorafgaand aan de behandeling en ziekenhuisopname met een gespecialiseerde gezondheidszorgomgeving, wat niet altijd mogelijk is in afgelegen landelijke Afrikaanse gebieden waar g-HAT veel voorkomt.

Het doel van de huidige studie is om de op gewicht gebaseerde blootstelling te valideren op basis van de populatie-farmacokinetische (pop-PK) modellering, werkzaamheid en veiligheid van acoziborole bij pediatrische g-HAT-patiënten in de eerste en tweede fase van 1 tot 14 jaar oud, waardoor een paradigmaverschuiving in de behandeling van pediatrische g-HAT-patiënten, waardoor de daaropvolgende last voor gezinnen wordt verminderd (d.w.z. moeders en het hele gezin zullen minder tijd aan zorg besteden). Bovendien, als de klinische status het toelaat, zal het toedienen van een enkelvoudige dosis oraal geneesmiddel op het moment van diagnose de noodzaak van dure ziekenhuisopname in gespecialiseerde gezondheidscentra, lumbaalpunctie en parenterale behandelingen voorkomen. De naleving en therapietrouw van kinderen aan de behandeling zal eenvoudiger zijn en zal de vertraging tussen diagnose en effectieve behandeling verkorten, wat zal bijdragen aan het stoppen van ziekteprogressie en het vermijden van neurologische gevolgen in deze populatie.

Om de uitdagende doelstelling van de eliminatie van g-HAT tegen 2030 te bereiken, is een veilige, effectieve en gebruiksvriendelijke tool nodig die behandeling op het moment van diagnose mogelijk maakt voor alle individuen, inclusief kinderen. Als oraal geneesmiddel voor eenmalig gebruik zou acoziborole de toegang tot behandeling voor kinderen vergemakkelijken.