Farmakokinetisk, effekt, sikkerhet og tolerabilitetsstudie av en enkelt dose acoziborol hos g-HAT pediatriske pasienter (OXA005)

Human African trypanosomiasis (HAT), eller sovesyke, er en livstruende sykdom som overføres av tsetsefluer og forårsakes av en encellet ekstracellulær parasitt som lever fritt i blodet og andre kroppsvæsker, inkludert lymfe og cerebrospinalvæske (CSF). Det er mange arter av afrikanske trypanosomer; imidlertid er det bare to underarter av Trypanosoma brucei (T.b.) som forårsaker HAT. T.b. gambiense er endemisk i Vest- og Sentral-Afrika og forårsaker over 98% av gjeldende tilfeller. Den skrider frem i et mer indolent tempo enn T.b. rhodesiense.

Omtrent 5 millioner mennesker bor i områder, hovedsakelig i landlige deler av 24 sykdomsendemiske land i Vest- og Sentral-Afrika, hvor HAT på grunn av T.b. gambiense (g-HAT) regnes fortsatt som et folkehelseproblem; mens 51 millioner mennesker anslås å være utsatt for smitte på det afrikanske kontinentet. Med 864 tilfeller av g-HAT rapportert i 2019, er det globale målet om bærekraftig eliminering av sykdom innen 2030, inkludert avbrudd i overføringen av g-HAT, forutsigbart. Konsekvent fallende antall tilfeller er takket være innsats fra nasjonale kontrollprogrammer, støttet av Verdens helseorganisasjon (WHO), ikke-statlige organisasjoner, bilateralt samarbeid, privat sektor (inkludert legemiddelselskaper) og filantropiske organisasjoner.

Etter hvert som antallet rapporterte tilfeller avtar, vil også ressursene for overvåking og spesialisert screening reduseres. Denne nedgangen, kombinert med tap av diagnostiske ferdigheter og sykdomshåndteringsekspertise, vil føre til et svakt og mindre spesialisert HAT-teknisk miljø. Historien til g-HAT har vist at utbrudd eller gjenoppkomst av sykdommen allerede har skjedd under forskjellige omstendigheter når overvåkingen ble avslappet, f.eks. Sør-Sudan og Den demokratiske republikken Kongo (DRC) eller rett og slett fordi risikobefolkningen lever i områder med politisk ustabilitet, noe som begrenser tilgangen til spesialisert omsorg. Selv med en jevn nedgang i rapportert forekomst, kan ingen modell foreløpig forutsi at HAT ikke kunne dukke opp igjen.

Selv om g-HAT hovedsakelig er en sykdom hos voksne, påvirkes barn også i forskjellige hastigheter avhengig av de geografiske og atferdsmessige egenskapene i de forskjellige områdene for sykdomsoverføring. Globalt sier WHOs ekspertkomité for kontroll og overvåkingsrapport: "rater hos barn er vanligvis mindre enn halvparten av de hos voksne, noe som reflekterer mindre eksponering for fluer under daglige aktiviteter". I data fra Médecins Sans Frontières Database om HAT-kontrollprosjekter, av 684 andre fase HAT-pasienter inkludert, var 17,5 % barn under 15 år, og derfor er det nødvendig med innsats for å utvikle en pediatrisk formulering fra en ny generasjon av orale HAT-behandlinger. De fleste tegn og symptomer assosiert med HAT forekommer med lignende frekvenser hos pediatriske pasienter med første og andre stadium sykdom sammenlignet med voksne, inkludert søvnforstyrrelser. Tilstedeværelsen av trypanosomer i cervikale lymfeknuter er mindre hyppig hos førskolebarn enn hos eldre barn og voksne. Flere spedbarn sees i det andre stadiet, mest sannsynlig på grunn av forsinket diagnose og umodenhet i blod-hjerne-barrieren. I noen studier ble feber, hepatomegali, splenomegali og ansiktsødem observert hyppigere hos barn i alderen 2 til 15 år enn hos voksne.

I henhold til WHO 2019 midlertidige retningslinjer for behandling av HAT, bestemmes valgbehandlingen av en to-trinns vurdering. Det første trinnet er den kliniske vurderingen og det andre trinnet er CSF-undersøkelsen (lumbalpunksjon), som kun er nødvendig for pasienter med kliniske symptomer og tegn som tyder på det alvorlige meningo-encefalittstadiet.

For barn <6 år og <20 kg kroppsvekt som er andre stadium g-HAT, er en 7-dagers, to ganger daglig intravenøs kur med NECT eller eflornitin det eneste behandlingsalternativet. Behandling i første stadium g-Hat innebærer intramuskulære injeksjoner av pentamidin i 7 dager. Begge behandlingene krever lumbalpunksjon før behandling og sykehusinnleggelse med et spesialisert helsemiljø som ikke alltid er mulig i avsidesliggende landlige afrikanske områder hvor g-HAT er utbredt.

Målet med den nåværende studien er å validere den vektbaserte eksponeringen basert på populasjonsfarmakokinetisk (pop-PK) modellering, effekt og sikkerhet av acoziborol i første og andre stadium g-HAT pediatriske pasienter fra 1 til 14 år som muliggjør et paradigmeskifte i behandlingen av pediatriske g-HAT-pasienter som reduserer den påfølgende byrden på familier (dvs. mødre og hele familien vil bruke mindre tid på å gi omsorg). Videre, hvis den kliniske statusen tillater det, vil administrering av et enkeltdose oralt legemiddel ved diagnosepunktet unngå behovet for kostbar sykehusinnleggelse i spesialiserte helsesentre, lumbalpunksjon og parenteral behandling. Etterlevelse og etterlevelse av barn til behandling vil være enklere og vil forkorte forsinkelsen mellom diagnose og effektiv behandling, noe som vil bidra til å stoppe sykdomsprogresjon og unngå nevrologiske følgetilstander i denne populasjonen.

For å oppnå det utfordrende målet med eliminering av g-HAT innen 2030, kreves det et trygt, effektivt og brukervennlig verktøy som muliggjør behandling på diagnosepunktet for alle individer, inkludert barn. Som et oralt medikament til engangsadministrasjon vil acoziborol lette behandlingstilgang for barn.