Kolesterolin ja CYP3A4/5:n aineenvaihdunta raskauden ja synnytyksen aikana (CAMCAP)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus koskee apurahan toista tavoitetta (R01 HD0899455), joka on määrittää CYP3A4-välitteisen lääkeaineenvaihdunnan ajalliset muutokset peräkkäin raskauden aikana ja syntymän jälkeen.
Ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä tutkimuksissa havaitsimme, että naisten seerumi ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana johti korkeimpaan CYP3A4-ekspressioon verrattuna toisella tai kolmannella kolmanneksella tai syntymän jälkeen saatuihin. Niistä hormoneista, joiden plasmapitoisuudet olivat kohonneet raskauden alkuvaiheessa, tutkimuksemme paljastivat, että kilpirauhashormoni tehostaa CYP3A4:n ilmentymistä ihmisen maksasoluissa. Tulosten perusteella oletimme, että CYP3A4-välitteinen lääkeaineenvaihdunta on nopeinta alkuraskauden aikana (verrattuna raskauden myöhempään ajankohtaan tai synnytyksen jälkeiseen aikaan) osittain kilpirauhashormonipitoisuuden muutoksista johtuen.
Tämän hypoteesin testaamiseksi arvioimme endogeenisen kolesterolin muuttumista sen 4β-hydroksikolesterolimetaboliitiksi, jota CYP3A4 edistää. Arvioidaksemme lisätekijöitä, jotka vaikuttavat CYP3A-aktiivisuuteen, hankimme DNA:ta. Noin 75 % afroamerikkalaisista, mutta vain 10-20 % eurooppalaisista ihmisistä kantaa aktiivista alleelia CYP3A5*1, mikä lisää merkittävästi monien CYP3A4/5-substraattien puhdistumaa, mukaan lukien kolesterolin muuntumista 4β-hydroksikolesteroliksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Yhdysvallat, 60611
- Northwestern University Asher Center for the Study and Treatment of Depressive Disorders
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- englantia puhuva
- Raskaana ennen 14v0d TAI synnytyksen jälkeen ennen 18v0d
- Yksittäinen raskaus (koska tämä johtaa johdonmukaisempiin yksilöiden välisiin mittauksiin)
Poissulkemiskriteerit:
- Sellaisten yhdisteiden krooninen käyttö, jotka ovat CYP3A4-estäjien substraatteja tai estäjiä, mikä häiritsee pitoisuuksia ja suhdetta. Tehokkaita inhibiittoreita ovat klaritromysiini, erytromysiini, diltiatseemi, itrakonatsoli, ketokonatsoli, ritonaviiri, verapamiili, goldenseal ja greippi. CYP3A4:n indusoijia ovat fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma ja glukokortikoidit.
- Alkoholismin tai päihteiden käytön diagnoosi.
- Covid-infektio tai 4 viikon sisällä positiivisesta testistä mahdollisen maksan toimintaan kohdistuvan vaikutuksen vuoksi
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
OPTIMOM jäännösnäytteet
Jäännösplasmanäytteet, jotka kerättiin yhdessä aikaisemmista tutkimuksistamme kuukausittain koko raskauden ajan (OPTIMOM, NICHD 1U54HD085601-01, Clinical Trials.gov ID NCT02519790; K. Wisner, PI) arvioidaan kolesterolin ja 4p-hydroksikolesterolin suhteen. Nämä näytteet saatiin naisilta, jotka antoivat suostumuksensa verinäytteidensä käyttöön tulevia tutkimuksia varten. Kaikille OPTI-MOM-osallistujille on tehty genotyypitys CYP3A5:n varianttien suhteen käyttämällä kaupallisia alleelisten erottelumäärityksiä (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, Taqman-koettimilla.) |
|
Uudet rekrytoidut aiheet
Plasmanäytteitä kerätään äskettäin rekrytoiduilta koehenkilöiltä.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos endogeenisessä 4β-hydroksikolesterolin ja kolesterolin metabolisessa suhteessa (4β-OHC/C, CYP3A-aktiivisuuden merkki) raskauden alkuvaiheesta 17 viikkoon 6 päivää synnytyksen jälkeen
Aikaikkuna: Raskausviikon 4-13 ja synnytyksen jälkeisen 1-18 viikon välillä
|
plasman pitoisuudet
|
Raskausviikon 4-13 ja synnytyksen jälkeisen 1-18 viikon välillä
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aktiivisen CYP3A5-fenotyypin vaikutus 4β-hydroksikolesterolin ja kolesterolin metaboliseen suhteeseen
Aikaikkuna: Raskausviikon 4-13 ja synnytyksen jälkeisen 1-18 viikon välillä
|
plasman pitoisuudet
|
Raskausviikon 4-13 ja synnytyksen jälkeisen 1-18 viikon välillä
|
|
Estradiolipitoisuuksien vaikutus suhteeseen raskauden alkupuolella ensimmäisen kolmanneksen aikana
Aikaikkuna: Raskausviikon 4-13 ja synnytyksen jälkeisen 1-18 viikon välillä
|
plasman pitoisuudet
|
Raskausviikon 4-13 ja synnytyksen jälkeisen 1-18 viikon välillä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Katherine L Wisner, M.D., M.S., Northwestern University
- Päätutkija: Hyunyoung Jeong, PharmD, PhD, Purdue University
- Päätutkija: Catherine S Stika, M.D., Northwestern University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bjorkhem-Bergman L, Backstrom T, Nylen H, Ronquist-Nii Y, Bredberg E, Andersson TB, Bertilsson L, Diczfalusy U. Comparison of endogenous 4beta-hydroxycholesterol with midazolam as markers for CYP3A4 induction by rifampicin. Drug Metab Dispos. 2013 Aug;41(8):1488-93. doi: 10.1124/dmd.113.052316. Epub 2013 May 14.
- Tomalik-Scharte D, Lutjohann D, Doroshyenko O, Frank D, Jetter A, Fuhr U. Plasma 4beta-hydroxycholesterol: an endogenous CYP3A metric? Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):147-53. doi: 10.1038/clpt.2009.72. Epub 2009 May 20.
- Bergstrom H, Helde Frankling M, Klasson C, Lovgren Sandblom A, Diczfalusy U, Bjorkhem-Bergman L. CYP3A Activity in End-of-Life Cancer Patients Measured by 4beta-Hydroxycholesterol/cholesterol Ratio, in Men and Women. Cancers (Basel). 2021 Sep 18;13(18):4689. doi: 10.3390/cancers13184689.
- Penzak SR, Rojas-Fernandez C. 4beta-Hydroxycholesterol as an Endogenous Biomarker for CYP3A Activity: Literature Review and Critical Evaluation. J Clin Pharmacol. 2019 May;59(5):611-624. doi: 10.1002/jcph.1391. Epub 2019 Feb 12.
- Nylen H, Sergel S, Forsberg L, Lindemalm S, Bertilsson L, Wide K, Diczfalusy U. Cytochrome P450 3A activity in mothers and their neonates as determined by plasma 4beta-hydroxycholesterol. Eur J Clin Pharmacol. 2011 Jul;67(7):715-22. doi: 10.1007/s00228-010-0984-1. Epub 2011 Jan 19.
- Naito T, Kubono N, Ishida T, Deguchi S, Sugihara M, Itoh H, Kanayama N, Kawakami J. CYP3A activity based on plasma 4beta-hydroxycholesterol during the early postpartum period has an effect on the plasma disposition of amlodipine. Drug Metab Pharmacokinet. 2015 Dec;30(6):419-24. doi: 10.1016/j.dmpk.2015.08.008. Epub 2015 Sep 3.
- Kim AH, Kim B, Rhee SJ, Lee Y, Park JS, Lee SM, Kim SM, Lee S, Yu KS, Jang IJ, Cho JY. Assessment of induced CYP3A activity in pregnant women using 4beta-hydroxycholesterol: Cholesterol ratio as an appropriate metabolic marker. Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Jun;33(3):173-178. doi: 10.1016/j.dmpk.2018.04.004. Epub 2018 Apr 25.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- STU00217170
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .