Metabolismo do colesterol e CYP3A4/5 durante a gravidez e pós-parto (CAMCAP)

Este estudo aborda o segundo objetivo da concessão (R01 HD0899455), que é determinar alterações temporais no metabolismo de drogas mediado por CYP3A4 sequencialmente durante a gravidez e após o nascimento.

Em estudos com hepatócitos humanos, descobrimos que o soro de mulheres no primeiro trimestre levou à maior expressão de CYP3A4 em comparação com os do segundo ou terceiro trimestre ou após o nascimento. Entre os hormônios com concentrações plasmáticas elevadas no início da gravidez, nossos estudos revelaram que o hormônio tireoidiano aumenta a expressão de CYP3A4 em hepatócitos humanos. Com base nos resultados, levantamos a hipótese de que o metabolismo do fármaco mediado pelo CYP3A4 é maior durante o início da gravidez (em comparação com os últimos momentos da gravidez ou do período pós-parto), em parte devido a alterações na concentração do hormônio tireoidiano.

Para testar essa hipótese, avaliaremos a conversão do colesterol endógeno em seu metabólito 4β-hidroxicolesterol, que é facilitado pelo CYP3A4. Para avaliar fatores adicionais que afetam a atividade do CYP3A, obteremos o DNA. Cerca de 75% dos afro-americanos, mas apenas 10-20% dos descendentes de europeus, carregam o alelo ativo CYP3A5*1, que aumenta significativamente a depuração de muitos substratos do CYP3A4/5, incluindo a conversão do colesterol em 4β-hidroxicolesterol.