Kolesterol och CYP3A4/5 metabolism under graviditet och postpartum (CAMCAP)

Denna studie tar upp det andra syftet med anslaget (R01 HD0899455), vilket är att fastställa tidsmässiga förändringar i CYP3A4-medierad läkemedelsmetabolism sekventiellt under graviditet och efter födseln.

I studier med humana hepatocyter fann vi att serum från kvinnor i första trimestern ledde till det högsta CYP3A4-uttrycket jämfört med de från andra eller tredje trimestern eller efter födseln. Bland hormonerna med förhöjda plasmakoncentrationer i början av graviditeten visade våra studier att sköldkörtelhormon ökar CYP3A4-uttrycket i humana hepatocyter. Baserat på resultaten antog vi att CYP3A4-medierad läkemedelsmetabolism är högst under tidig graviditet (jämfört med de senare tidpunkterna av graviditeten eller postpartumperioden) delvis på grund av förändringar i sköldkörtelhormonkoncentrationen.

För att testa denna hypotes kommer vi att utvärdera omvandlingen av endogent kolesterol till dess 4β-hydroxikolesterolmetabolit, vilket underlättas av CYP3A4. För att bedöma ytterligare faktorer som påverkar CYP3A-aktivitet kommer vi att skaffa DNA. Ungefär 75 % av afroamerikaner, men endast 10-20 % av människor med europeisk härkomst, bär den aktiva allelen CYP3A5*1, vilket signifikant ökar clearance av många CYP3A4/5-substrat, inklusive omvandlingen av kolesterol till 4β-hydroxikolesterol.