Metabolizm cholesterolu i CYP3A4 / 5 w czasie ciąży i po porodzie (CAMCAP)

Niniejsze badanie odnosi się do drugiego celu grantu (R01 HD0899455), którym jest określenie czasowych zmian w metabolizmie leków za pośrednictwem CYP3A4 sekwencyjnie w czasie ciąży i po porodzie.

W badaniach na ludzkich hepatocytach stwierdziliśmy, że surowica kobiet w pierwszym trymestrze ciąży doprowadziła do najwyższej ekspresji CYP3A4 w porównaniu z tymi z drugiego lub trzeciego trymestru lub po urodzeniu. Wśród hormonów o podwyższonym stężeniu we wczesnej ciąży nasze badania wykazały, że hormon tarczycy zwiększa ekspresję CYP3A4 w ludzkich hepatocytach. Na podstawie wyników postawiliśmy hipotezę, że metabolizm leków za pośrednictwem CYP3A4 jest najwyższy we wczesnej ciąży (w porównaniu z późniejszymi punktami czasowymi ciąży lub okresu poporodowego), częściowo z powodu zmian stężenia hormonów tarczycy.

Aby przetestować tę hipotezę, ocenimy konwersję endogennego cholesterolu do jego metabolitu 4β-hydroksycholesterolu, co jest ułatwione przez CYP3A4. Aby ocenić dodatkowe czynniki wpływające na aktywność CYP3A, pozyskamy DNA. Około 75% Afroamerykanów, ale tylko 10-20% osób pochodzenia europejskiego jest nosicielami aktywnego allelu CYP3A5*1, który znacznie zwiększa klirens wielu substratów CYP3A4/5, w tym konwersję cholesterolu do 4β-hydroksycholesterolu.