Cholesterol en CYP3A4/5-metabolisme tijdens zwangerschap en postpartum (CAMCAP)

Deze studie richt zich op het tweede doel van de subsidie ​​(R01 HD0899455), namelijk het bepalen van temporele veranderingen in het CYP3A4-gemedieerde geneesmiddelmetabolisme achtereenvolgens tijdens de zwangerschap en na de geboorte.

In onderzoeken met menselijke hepatocyten vonden we dat serum van vrouwen in het eerste trimester leidde tot de hoogste CYP3A4-expressie in vergelijking met die van het tweede of derde trimester of na de geboorte. Onder de hormonen met verhoogde plasmaconcentraties tijdens de vroege zwangerschap, onthulden onze studies dat schildklierhormoon de CYP3A4-expressie in menselijke hepatocyten verbetert. Op basis van de resultaten veronderstelden we dat het CYP3A4-gemedieerde geneesmiddelmetabolisme het hoogst is tijdens de vroege zwangerschap (vergeleken met de latere tijdstippen van de zwangerschap of postpartumperiode), deels als gevolg van veranderingen in de schildklierhormoonconcentratie.

Om deze hypothese te testen, zullen we de omzetting van endogene cholesterol in zijn 4β-hydroxycholesterolmetaboliet, die wordt vergemakkelijkt door CYP3A4, evalueren. Om aanvullende factoren te beoordelen die de CYP3A-activiteit beïnvloeden, zullen we DNA verkrijgen. Ongeveer 75% van de Afro-Amerikanen, maar slechts 10-20% van de mensen van Europese afkomst, draagt ​​het actieve allel CYP3A5*1, dat de klaring van veel CYP3A4/5-substraten aanzienlijk verhoogt, waaronder de omzetting van cholesterol in 4β-hydroxycholesterol.